[發(fā)明專利]一種磺胺衍生物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910093875.3
• 申請日: 2019-01-30
• 公開（公告）號: CN109678900B
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊家強;鄧玲;雷延燕;安家麗
• 申請（專利權(quán)）人: 遵義醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07F9/40
• 分類號: C07F9/40;A61K31/662;A61P31/02;A61P31/04
• 代理公司: 重慶強大凱創(chuàng)專利代理事務(wù)所(普通合伙) 50217
• 代理人: 黃書凱

本方案公開了抗菌類化合物領(lǐng)域的一種磺胺衍生物，其結(jié)構(gòu)式如式Ⅱ所示：制備時，將磺酰氯、中間體Ⅰ和[Bmim]OH離子液體按照1：1：0.5摩爾比投料混合，然后加入無水二氯甲烷得到混合物，無水二氯甲烷的添加量為：每1mmol的磺酰氯，加入10～15mL的無水二氯甲烷；混合物攪拌均勻后，加熱回流3h～4h，回流后減壓濃縮，得到粗品，再用柱色譜對粗品分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物磺胺衍生物Ⅱ。本發(fā)明設(shè)計并合成得到的磺胺衍生物II對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌具有良好的抗菌作用。特別是對金黃色葡萄球菌(S.aureus)、大腸埃希菌(E.coli)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)及耐氟喹諾酮類大腸桿菌(MREC)具有顯著抗菌作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于抗菌類化合物領(lǐng)域，具體涉及一種磺胺衍生物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

近年來，隨著抗菌藥物在臨床上的廣泛使用以及濫用，其帶來的耐藥性已成為一種棘手的全球性問題，許多細菌感染性患者面臨無藥可治的境地，給醫(yī)藥工作者帶來前所未有的挑戰(zhàn)。因此,開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎的抗菌藥物迫在眉睫。

自1932年德國科學(xué)家Domagk發(fā)現(xiàn)磺胺類染料白浪多息對實驗動物的細菌性感染有治療作用以來，該類藥物的研究迅速發(fā)展，而后多種磺胺類抗菌藥用于臨床。作為最早的合成類抗菌藥，磺胺的發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用及機制的明確等過程，為新藥研發(fā)提供了新理論和新方法。近年來，發(fā)現(xiàn)新型磺胺類衍生物具有多靶向性、能有效克服細菌耐藥性，受到研究者的高度關(guān)注，已成為抗菌新藥研究的重要方向之一。

為了創(chuàng)制新型抗菌藥物，根據(jù)現(xiàn)代藥物設(shè)計理論及有機合成實驗技術(shù)，本發(fā)明設(shè)計合成了一系列全新結(jié)構(gòu)的含膦酸酯結(jié)構(gòu)的磺胺衍生物進行抗菌活性研究。以獲取高活性抗菌候選化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明意在提供一種磺胺衍生物的制備方法，以合成系列新型的磺胺衍生物，并對磺胺衍生物的抗菌應(yīng)用進行研究。

本方案中的一種磺胺衍生物，其結(jié)構(gòu)式如式Ⅱ所示：

其中，R為苯基、取代苯基、噻唑基、取代噻唑基、噻吩基、取代噻吩基、吲哚基、取代吲哚基、喹啉基、取代喹啉基；R₁為鹵素或三鹵甲基；R₂為1～4個碳的烴基。

一種優(yōu)選的實施方式，式Ⅱ中R為5-苯基-2噻吩基，R₁為4-F，R₂為乙基；或R為2-吲哚基，R₁為4-CF₃，R₂為乙基。化合物(R為5-苯基-2噻吩基，R₁為4-F，R₂為乙基)和化合物(R為2-吲哚基，R₁為4-CF₃，R₂為乙基)對S.aureus、E.coli、MRSA及MREC的活性遠遠優(yōu)于磺胺嘧啶，可作為優(yōu)選的抗菌候選化合物。

另外，本發(fā)明還提供了一種磺胺衍生物Ⅱ的制備方法，包括以下步驟：將磺酰氯、中間體Ⅰ和[Bmim]OH離子液體按照1：1：0.5摩爾比投料混合，然后加入無水二氯甲烷得到混合物，無水二氯甲烷的添加量為：每1mmol的磺酰氯，加入10～15mL的無水二氯甲烷；混合物攪拌均勻后，加熱回流3h～4h，回流后減壓濃縮，得到粗品，再用柱色譜對粗品分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物磺胺衍生物Ⅱ；

反應(yīng)式如下所示：

制備路線中式II的R、R₁、R₂和式I的R、R₁、R₂保持一致，R為苯基、取代苯基、噻唑基、取代噻唑基、噻吩基、取代噻吩基、吲哚基、取代吲哚基、喹啉基、取代喹啉基；R₁為鹵素或三鹵甲基；R₂為1～4個碳的烴基；反應(yīng)條件a為：[Bmim]OH離子液體。