[發(fā)明專利]一種含有膽固醇和植物凝集素基團的兩親性多糖衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910092225.7
• 申請日: 2019-01-30
• 公開（公告）號: CN109879977B
• 公開（公告）日: 2022-03-04
• 發(fā)明（設計）人: 楊立群;林坤華;易菊珍;李春龍;毛旭宏;江桂生
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C08B33/00
• 分類號: C08B33/00;C08B37/00;C08B37/02;A61K38/28;A61K9/14;A61K47/42;A61P3/10
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛(wèi)

本發(fā)明公開了一種含有膽固醇和植物凝集素基團的兩親性多糖衍生物及其制備方法和應用。本發(fā)明首先合成含有膽固醇和植物凝集素基團的兩親性多糖衍生物，再進一步制備具有葡萄糖響應性的負載有胰島素的兩親性多糖衍生物納米粒，所述納米粒中的植物凝集素基團結合周圍環(huán)境中游離葡萄糖分子的能力高于結合多糖鏈上葡萄糖基團的能力，使得兩親性多糖衍生物鏈段變得較為松散，納米粒體積增大，從而釋放胰島素，實現(xiàn)智能調控。所述兩親性多糖衍生物及納米粒的制備條件溫和，使用原料安全，保持了植物凝集素對葡萄糖分子特異性結合的活性以及胰島素的結構穩(wěn)定性和生物活性。本發(fā)明制備的智能調控胰島素釋放的兩親性納米粒，可望作為一種胰島素遞送載體，能夠根據(jù)糖尿病人體內血糖水平的變化而智能調控釋放胰島素，因而在糖尿病治療方面有一定的應用前景。

技術領域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)用高分子材料技術領域，更具體地，涉及一種含有膽固醇和植物凝集素基團的兩親性多糖衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

尿病是一種嚴重的致命性疾病，主要是由于體內血糖調節(jié)紊亂引起的，目前的治療方式主要依賴每日多次皮下注射胰島素，這種方式帶來的弊端是低血糖、暈厥等多種并發(fā)癥。

能夠根據(jù)糖尿病人血糖水平而智能調控胰島素釋放的葡萄糖響應性體系將有希望成為一種治療糖尿病的新型智能材料(Webber M.J.et al.,Journal of DrugTargeting,2015,23:651-655)，其關鍵技術是制備具有根據(jù)血糖濃度的變化而做出響應的智能材料。

目前文獻已報道了一些葡萄糖響應性體系，包括葡萄糖氧化酶體系以及苯硼酸基團體系(Hoare T.et al.,Biomacromolecules,2008,9,733–740)，葡萄糖/半乳糖結合蛋白體系(Ehrick J.D.et al,Macromolecular Bioscience,2009,9,864–868)，但是這些體系均存在一定的缺陷而難以實現(xiàn)實際應用。例如苯硼酸基團體系由于pKa值的限制，不適合在人體中應用，葡萄糖氧化酶存在釋放響應滯后的問題，葡萄糖/半乳糖結合蛋白較為昂貴，應用價值較低。作為一種植物凝集素，伴刀豆球蛋白A(ConcanavalinA，ConA)與葡萄糖有特異性結合的能力，顯示出較為敏感的葡萄糖響應性(殷曉麗等，中國生物工程雜志，2011,31,133-139)。目前已有文獻報道具有葡萄糖響應性的伴刀豆球蛋白A體系主要是水凝膠及微球(Yin R.X.et al,Carbohydrate Polymers,2014,103,369-376，專利CN201710612832.2)，然而，這些體系由于尺寸較大而難以實現(xiàn)皮下或靜脈注射。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術的不足，提供一種含有膽固醇和植物凝集素基團的兩親性多糖衍生物，以及利用該兩親性多糖衍生物負載胰島素制備得到的復合納米粒，所述納米粒能夠根據(jù)環(huán)境中葡萄糖濃度的變化而智能調控胰島素的釋放，可應用于糖尿病治療領域。

本發(fā)明的第一個目的是提供一種含有膽固醇和植物凝集素基團的兩親性多糖衍生物。

本發(fā)明的第二個目的是提供一種含有膽固醇和植物凝集素基團的兩親性多糖衍生物的制備方法。

本發(fā)明的第三個目的是提供所述兩親性多糖衍生物在制備葡萄糖響應性的納米制劑中的應用。

本發(fā)明的上述目的是通過以下技術方案給予實現(xiàn)的：

一種含有膽固醇和植物凝集素基團的兩親性多糖衍生物，其中膽固醇基團通過酯鍵與多糖發(fā)生偶聯(lián)，植物凝集素基團通過酰胺鍵與多糖發(fā)生偶聯(lián)，其化學結構式如式(I)所示：