[發(fā)明專利]一種通過控制溶液過飽和度比制備頭孢硫脒晶體的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910091318.8
• 申請日: 2019-01-30
• 公開（公告）號: CN109810122A
• 公開（公告）日: 2019-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于帥;王學(xué)重;薛富民;程燕
• 申請（專利權(quán)）人: 山東省分析測試中心
• 主分類號: C07D501/12
• 分類號: C07D501/12;C07D501/28
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種通過控制溶液過飽和度比制備頭孢硫脒晶體的方法，該方法包括：測定不同溫度和丙酮?水溶劑配比下頭孢硫脒的溶解度，得到不同溫度和丙酮?水溶劑配比下頭孢硫脒的平衡濃度；將頭孢硫脒固體溶解在去離子水或者去離子水與丙酮的混合溶劑中，控制體系溫度，向體系中一次性加入丙酮來產(chǎn)生過飽和度，通過控制成核時(shí)的過飽和度比來控制晶型與晶習(xí)。本發(fā)明涉及的通過控制溶液過飽和度比制備頭孢硫脒晶體的方法，可以良好控制頭孢硫脒固體產(chǎn)物的晶型，同時(shí)，可以控制晶體的晶習(xí)。同種藥物的不同晶型會具有不同的藥效，同時(shí)晶體晶習(xí)會影響到晶體的流動性和穩(wěn)定性，因此，本發(fā)明對于頭孢硫脒工業(yè)結(jié)晶具有重要意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及頭孢硫脒晶體制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種通過控制溶液過飽和度比制備頭孢硫脒晶體的方法。

背景技術(shù)

頭孢硫脒，化學(xué)名稱(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N,N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)銨鹽，白色或類白色結(jié)晶性粉末，無水物的分子量為472.57900，密度為1.45g/cm。由于其獨(dú)特的內(nèi)銨鹽結(jié)構(gòu)，在不同溶劑中較容易形成溶劑化物。頭孢硫脒屬于第一代β-內(nèi)酰胺類抗生素，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、草綠色鏈球菌等具有較好的抗菌作用。

頭孢硫脒在水溶極易溶解，且容易與溶劑形成水合物或溶劑化物，因此在重結(jié)晶提純頭孢硫脒過程中，對于晶體晶型的控制對于產(chǎn)物的藥效和固體的性質(zhì)具有重要的意義。現(xiàn)有技術(shù)關(guān)于頭孢硫脒的結(jié)晶制備方法均未涉及晶體晶型和晶習(xí)的控制。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供了一種通過控制溶液過飽和度比制備頭孢硫脒晶體的方法。

本發(fā)明實(shí)施例提供的一種通過控制溶液過飽和度比制備頭孢硫脒晶體的方法，該方法包括：

測定不同溫度和丙酮-水溶劑配比下頭孢硫脒的溶解度，得到不同溫度和丙酮-水溶劑配比下頭孢硫脒的平衡濃度；

配置頭孢硫脒溶液，其中，所述頭孢硫脒溶液為頭孢硫脒與去離子水的混合溶液或者頭孢硫脒與去離子水和丙酮的混合溶液，控制所述頭孢硫脒溶液溫度、攪拌速度恒定，向所述頭孢硫脒溶液中一次性加入丙酮來產(chǎn)生過飽和度，通過控制晶體成核時(shí)的過飽和度比來控制晶型與晶習(xí)，其中，過飽和度比＝實(shí)際濃度/該條件下的平衡濃度，實(shí)際濃度為加入丙酮的所述頭孢硫脒溶液中所述頭孢硫脒的摩爾數(shù)與所有物質(zhì)總的摩爾數(shù)之比；

當(dāng)控制過飽和度比小于1.40時(shí)，得到的晶體為頭孢硫脒丙酮水溶劑化物晶體；

當(dāng)控制飽和度比大于或等于1.40時(shí)，得到的晶體為頭孢硫脒無水物晶體。

優(yōu)選地，控制所述頭孢硫脒溶液溫度在0～25℃之間的任一溫度恒定。

優(yōu)選地，控制所述頭孢硫脒溶液溫度在5～20℃之間的任一溫度恒定。

優(yōu)選地，控制攪拌速度在50～250rpm之間的任一攪拌速度恒定。

優(yōu)選地，控制攪拌速度在100～200rpm之間的任一攪拌速度恒定。