[發明專利]一種手性胺B的制備方法及其應用有效
| 申請號： | 201910090000.8 | 申請日： | 2019-01-30 |
| 公開（公告）號： | CN109761884B | 公開（公告）日： | 2020-03-31 |
| 發明（設計）人： | 宋學攀 | 申請（專利權）人： | 湖北揚信醫藥科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D211/56 | 分類號： | C07D211/56;C07D211/72;C07D213/75;C07D487/04 |
| 代理公司： | 武漢智嘉聯合知識產權代理事務所(普通合伙) 42231 | 代理人： | 黃君軍 |
| 地址： | 435005 湖北省黃石市下陸*** | 國省代碼： | 湖北;42 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 手性 制備 方法 及其 應用 | ||
1.一種手性胺B的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
S1.N-叔丁氧羰酰胺基-3-吡啶與鹵化芐發生親核取代反應得到中間體16，所述中間體16與NaBH4發生還原反應得到中間體17；
S2.在手性銠催化劑的作用下，所述中間體17發生不對稱加成反應，得到中間體18；
S3.在堿性條件下，所述中間體18進行甲基化反應，得到中間體19；
S4.在酸性條件下，所述中間體19脫去Boc基團，得到手性胺B；
合成路線如下：
所述步驟S2中還加入了第一甲基化試劑，所述中間體17、第一甲基化試劑和手性銠催化劑的摩爾比為1：1～5：0.001～0.01；所述第一甲基化試劑為甲基鹵化鎂、甲基鹵化鋅和甲基鋰中的一種或幾種的混合；所述手性銠催化劑的結構通式為[RhCl(L)x]2，x＝1或2，其中，
所述手性配體L選自如下結構：
2.根據權利要求1所述的手性胺B的制備方法，其特征在于，所述親核取代反應溫度為40～100℃，所述還原反應溫度為0～40℃。
3.根據權利要求1所述的手性胺B的制備方法，其特征在于，所述N-叔丁氧羰酰胺基-3-吡啶、鹵化芐和NaBH4的摩爾比為1：1～3：1～4；所述鹵化芐為氯化芐、溴化芐和碘化芐中的一種或幾種的混合。
4.根據權利要求1所述的手性胺B的制備方法，其特征在于，所述不對稱加成反應的溫度為50～80℃，反應時間為10～15h。
5.根據權利要求1所述的手性胺B的制備方法，其特征在于，所述甲基化反應的溫度為10～40℃，反應時間為6～20h。
6.根據權利要求1所述的手性胺B的制備方法，其特征在于，所述步驟S3中還加入了第二甲基化試劑及無機堿，所述中間體18、無機堿和第二甲基化試劑的摩爾比為1：1～3：1～3；第二甲基化試劑為碘甲烷和/或硫酸二甲酯；所述無機堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和鈉氫中的一種或幾種的混合。
7.根據權利要求1所述的手性胺B的制備方法，其特征在于，所述中間體19脫去Boc基團的溫度為15～50℃，時間為5～15h；所述中間體19與酸的摩爾比為1：3～10；所述酸為對甲苯磺酸、苯甲酸、三氟乙酸、鹽酸和硫酸中的一種或幾種的混合。
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