[發明專利]一種手性胺B的制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201910090000.8
• 申請日: 2019-01-30
• 公開（公告）號: CN109761884B
• 公開（公告）日: 2020-03-31
• 發明（設計）人: 宋學攀
• 申請（專利權）人: 湖北揚信醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D211/56
• 分類號: C07D211/56;C07D211/72;C07D213/75;C07D487/04
• 代理公司: 武漢智嘉聯合知識產權代理事務所(普通合伙) 42231
• 代理人: 黃君軍

本發明公開了一種手性胺B的制備方法，包括如下步驟：(1)N?叔丁氧羰酰胺基?3?吡啶與鹵化芐發生親核取代反應得到中間體16，中間體16與NaBH₄發生還原反應得到中間體17；(2)在手性銠催化劑的作用下，中間體17發生不對稱加成反應，得到中間體18；(3)在堿性條件下，中間體18進行甲基化反應，得到中間體19；(4)在酸性條件下，中間體19脫去Boc基團，得到手性胺B。本發明提供的制備方法，不需采用手性起始原料，無須進行手性拆分步驟，經四步反應即完成手性胺B的定向合成，合成效率高，總收率為61％，手性胺B的ee值大于99％。本發明還公開了一種手性胺B的應用。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種手性胺B的制備方法及其應用。

背景技術

化合物A為托發替尼(Tofacitinib，由美國輝瑞制藥公司開發一種治療類風濕關節炎藥物)的工藝雜質，提供一種化合物A的制備方法對托發替尼的質量控制以及臨床用藥安全監測均起到了至關重要的作用。但是目前仍未有專利文獻報道其化合物A的合成方法，合成化合物A的關鍵技術難點在于手性胺B的合成，現有文獻報道的制備方法，手性胺B均是以副產物的形式生成，無法實現化合物B的定向、高效和高光學純度的合成。

目前報道的手性胺B的合成方法，主要有如下幾種：

(1)文獻Org.Process Res.Dev.2014,18,1714-1720報道了如下合成方法：

該方法以化合物1為原料，經酰胺化反應、親核取代反應、還原反應、水解反應和胺化反應得到中間體6，中間體6經硼氫化還原得到主要得到順式產物7a(50.2％)和7b(43.9％)，反式產物7a和手性胺B的總含量為5.9％。

(2)專利WO2018060512A1報道了如下合成方法：

該方法以化合物5為原料，與甲胺縮合得到席夫堿產物6，使用手性銦催化劑，將中間體6進行不對稱氫化得到化合物7，該方法可以選擇性地得到高光學純的7a或7b，卻無法選擇性地得到反式氫化產物7c和手性胺B。

(3)文獻Tetrahedron:Asymmetry 28(2017)105–109報道了如下合成方法：

該方法以化合物8原料，經八步反應得到終產物為7a和手性胺B的混合物，制備B的總收率為4.3％。該方法存在所用原料不易得、反應步驟冗長、總收率較低和光學純度低的缺點。

發明內容

本發明的目的在于克服上述技術不足，提出一種手性胺B的制備方法，該制備方法收率高、光學純度高以及合成效率高；本發明另一方面的目的在于，提供一種手性胺B的應用。

為達到上述技術目的，本發明的技術方案提供一種手性胺的制備方法，其合成路線如下：

包括如下步驟：

S1.N-叔丁氧羰酰胺基-3-吡啶與鹵化芐發生親核取代反應得到中間體16，所述中間體16與NaBH₄發生還原反應得到中間體17；

S2.在手性銠催化劑的作用下，所述中間體17發生不對稱加成反應，得到中間體18；

S3.在堿性條件下，所述中間體18進行甲基化反應，得到中間體19；

S4.在酸性條件下，所述中間體19脫去Boc基團，得到手性胺B。

本發明的技術方案還提供了一種手性胺B在定向制備托發替尼雜質方面的應用。