一種透明質(zhì)酸—N?乙酰半胱氨酸—?dú)ぞ厶堑窝垡杭捌渲苽浞椒?，用于預(yù)防和治療干眼。結(jié)合了透明質(zhì)酸、N?乙酰半胱氨酸和殼聚糖各自對(duì)治療干眼的功效，將三者通過(guò)化學(xué)鍵的形式結(jié)合在一起，治療效果明顯好于單一成分。經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證，透明質(zhì)酸—N?乙酰半胱氨酸—?dú)ぞ厶堑窝垡簩?duì)治療和防治干眼具有明顯作用，有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明具體涉及藥物緩釋制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種透明質(zhì)酸—N-乙酰半胱氨酸—?dú)ぞ厶堑窝垡杭捌渲苽浞椒ā?/p>

背景技術(shù)

干眼病是一種常見(jiàn)的眼科疾病，是由于淚液的量或質(zhì)異常及淚膜表面不穩(wěn)定和眼表面損害，從而導(dǎo)致眼部干、澀、畏光、流淚、視疲勞等許多不適癥狀的一類(lèi)眼科疾病。干眼的主要癥狀有眼部干燥、異物感、視疲勞、畏光及視力下降等，輕者影響工作和生活，嚴(yán)重者可導(dǎo)致眼表尤其是角膜組織干燥、融解、穿孔，嚴(yán)重危害視功能。

干眼發(fā)病的可能病因或誘因包括：患者的工作環(huán)境及性質(zhì)：長(zhǎng)期在空調(diào)開(kāi)放、空氣不流通的環(huán)境里工作可引起干眼癥狀，如“大樓疾病綜合征”、“辦公室眼病綜合征”；經(jīng)常從事注意力集中的工作或活動(dòng)也可引起干眼，如長(zhǎng)時(shí)間使用電腦，在熒光屏前工作、閱讀可形成 “視屏終端綜合征”；此外，在黑暗的房間看電影或者長(zhǎng)時(shí)間駕車(chē)引起瞬目減少，可使眼表面積暴露增大及淚液蒸發(fā)加速，也能導(dǎo)致干眼；由于感染、手術(shù)、藥物或老年性淚腺萎縮等原因引起的淚液質(zhì)量下降或分泌不足。目前干眼病人的數(shù)量在不斷增多，年齡分布范圍也逐漸拓寬，所以對(duì)干眼進(jìn)行明確診斷和正確治療極為重要。干眼病的治療主要是祛除病因，改善癥狀，在滴眼液是最常用的治療方法。

透明質(zhì)酸(Hyaluronan, HA)是一種高粘彈性的、有極好生物相容性的生物大分子，它明顯延長(zhǎng)淚膜破裂時(shí)間，對(duì)眼角膜、結(jié)膜有良好的保護(hù)作用，能促進(jìn)細(xì)胞遷移從而使角膜上皮得以修復(fù)。國(guó)內(nèi)外已有數(shù)家公司的0.1%HA-Na滴眼液已被批準(zhǔn)上市，用于治療各種類(lèi)型干眼病。

N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）分子式是C₅H₉N0₃S，是L-半胱氨酸的乙?；衔?，其含有活躍的-SH基。

殼聚糖(Chitosan, CS)具有良好的生物相容性和止血、消炎作用，尤其具有很強(qiáng)的抗菌能力，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于大腸桿菌和金黃色葡萄球菌，殼聚糖的最低抑菌濃度分別為0.375mg/ml和0.15mg/ml。殼聚糖還能促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)，無(wú)毒無(wú)刺激性，可被人體完全吸收，用藥后眼球濕潤(rùn)，轉(zhuǎn)動(dòng)靈活，充血、干澀等主觀癥狀明顯減輕或緩解。

發(fā)明內(nèi)容

為了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種透明質(zhì)酸—N-乙酰半胱氨酸—?dú)ぞ厶堑窝垡杭捌渲苽浞椒ā?/p>

本發(fā)明采用的技術(shù)解決方案是：一種透明質(zhì)酸—N-乙酰半胱氨酸—?dú)ぞ厶堑窝垡海龅牡窝垡河裳趸该髻|(zhì)酸與殼聚糖的交聯(lián)產(chǎn)物接枝N-乙酰半胱氨酸得到的HA-CS-NAC和輔料pH調(diào)節(jié)劑以及水組成。

一種透明質(zhì)酸—N-乙酰半胱氨酸—?dú)ぞ厶堑窝垡旱闹苽浞椒?，包括以下步驟：

（1）透明質(zhì)酸的氧化：配制透明質(zhì)酸水溶液，濃度為0.001%~4%w/v，再加入氧化劑來(lái)氧化透明質(zhì)酸，所述的氧化劑與透明質(zhì)酸中糖單元的摩爾質(zhì)量比為20~0.001，透析1~3天，去除氧化劑；

（2）氧化透明質(zhì)酸與殼聚糖的交聯(lián)：配制殼聚糖的水溶液，濃度為0.001%~20%w/v，其中殼聚糖的分子量為332~500000道爾頓，再與透明質(zhì)酸水溶液混合，攪拌1~12小時(shí)后，經(jīng)透析1~3天，去除未與透明質(zhì)酸交聯(lián)的殼聚糖；