[發明專利]一種具有降糖活性的異喹啉衍生物和應用

在審

• 申請號: 201910085622.1
• 申請日: 2019-01-29
• 公開（公告）號: CN109776413A
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發明（設計）人: 郁彭;孫華;鄭航;陳明珠;汪海波;王朝昕;張一楠;馬玉嬌
• 申請（專利權）人: 天津科技大學
• 主分類號: C07D217/18
• 分類號: C07D217/18;C07D217/20;C07D405/04;A61P3/10
• 代理公司: 天津盛理知識產權代理有限公司 12209
• 代理人: 韓曉梅

本發明涉及一種具有降糖活性的異喹啉衍生物，所述異喹啉為3?芳基異喹啉衍生物和/或4?芳基喹啉衍生物；其中，所述3?芳基異喹啉衍生物的結構通式I、4?芳基喹啉衍生物的結構通式如下II：通式I中R₁為6,8?二甲氧基、6,8?二羥基、6?羥基?8?甲氧基、6?甲氧基?8?羥基，R₂為取代或非取代的呋喃、吡咯、嘧啶、苯基；通式II中R₁為6,7?二甲氧基；R₂為取代或非取代的呋喃、吡咯、嘧啶、苯基。本發明首次合成并發現具有降糖活性的異喹啉衍生物具有良好的α?葡萄糖苷酶抑制活性，該衍生物具有良好的α?葡萄糖苷酶抑制活性，能夠應用在制備抗糖尿病藥物方面中，開拓了一類新型治療糖尿病藥物的研究方向。

技術領域

本發明屬于新化合物合成和藥物應用技術領域，尤其是一種3-芳基異喹啉與4-芳基喹啉類衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

異喹啉及其衍生物是一類重要的雜環化合物，存在于眾多天然產物中。1848年，首次從罌粟科植物中提取出的罌粟堿，是具有抑制真菌、病毒活性的含異喹啉環結構的天然產物化合物，直到現在仍是重要的解痙藥。

近年來，異喹啉骨架常用于設計藥物分子中的活性結構基團，如阿曲庫銨、諾米芬辛、莫沙維林、地莫昔林(甲基罌粟堿)、異喹卡因等。異喹啉及其衍生物的全合成和部分結構修飾、構效關系和藥物活性的研究日趨活躍，特別是異喹啉環的合成已經成為研究的熱點領域。

Tiwari等人合成一系列新的1-芳基四氫異喹啉衍生物,通過體外抗菌試驗確定1-芳基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉具有抗菌活性；Iwasa等人對數10個簡單型異喹啉堿、芐基異喹啉堿的抗菌活性構效關系進行分析，多數化合物的抑菌作用較微弱；Makhey等人以coralyne為先導化合物合成了系列化合物，并進行抗腫瘤的研究。

綜上所述，以上研究不論天然藥物還是合成的新型異喹啉衍生物均與本發明衍生物的結構有所不同，而且以上研究進行的大多是抗菌實驗與抗腫瘤實驗，并未對降糖活性進行研究。

發明內容

本發明目的在于現有技術的不足之處，提供一種3-芳基異喹啉與4-芳基喹啉類衍生物及其制備方法和應用，本發明首次合成并發現具有降糖活性的異喹啉衍生物具有良好的α-葡萄糖苷酶抑制活性，該衍生物具有良好的α-葡萄糖苷酶抑制活性，能夠應用在制備抗糖尿病藥物方面中，開拓了一類新型治療糖尿病藥物的研究方向。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：

一種具有降糖活性的異喹啉衍生物，所述異喹啉為3-芳基異喹啉衍生物和/或4-芳基喹啉衍生物；

其中，所述3-芳基異喹啉衍生物的結構通式I、4-芳基喹啉衍生物的結構通式II如下：

其中，通式I中R₁為6,8-二甲氧基、6,8-二羥基、6-羥基-8-甲氧基、6-甲氧基-8-羥基，R₂為取代或非取代的呋喃、吡咯、嘧啶、苯基；通式II中R₁為6,7-二甲氧基，R₂為取代或非取代的呋喃、吡咯、嘧啶、苯基。

而且，所述3-芳基異喹啉衍生物的合成路線及制備步驟如下：

其中，制備上述異喹啉衍生物4的具體步驟如下：

⑴0℃下，將POCl₃滴加到DMF中，固化后升至室溫，加入取代苯乙腈，POCl₃：DMF：取代苯乙腈的當量比為1.5：1.5：1.0，65℃反應1h至反應固化成黃色，監測反應結束后，用飽和NaHCO₃和乙酸乙酯萃取，收集有機相并干燥，硅膠色譜柱層析得到淺黃色化合物2；