[發明專利]一種具有降糖活性的異喹啉衍生物和應用

在審

• 申請號: 201910085622.1
• 申請日: 2019-01-29
• 公開（公告）號: CN109776413A
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發明（設計）人: 郁彭;孫華;鄭航;陳明珠;汪海波;王朝昕;張一楠;馬玉嬌
• 申請（專利權）人: 天津科技大學
• 主分類號: C07D217/18
• 分類號: C07D217/18;C07D217/20;C07D405/04;A61P3/10
• 代理公司: 天津盛理知識產權代理有限公司 12209
• 代理人: 韓曉梅

1.一種具有降糖活性的異喹啉衍生物，其特征在于：所述異喹啉為3-芳基異喹啉衍生物和/或4-芳基喹啉衍生物；

其中，所述3-芳基異喹啉衍生物的結構通式I、4-芳基喹啉衍生物的結構通式II如下：

其中，通式I中R₁為6,8-二甲氧基、6,8-二羥基、6-羥基-8-甲氧基、6-甲氧基-8-羥基，R₂為取代或非取代的呋喃、吡咯、嘧啶、苯基；通式II中R₁為6,7-二甲氧基，R₂為取代或非取代的呋喃、吡咯、嘧啶、苯基。

2.根據權利要求1所述的具有降糖活性的異喹啉衍生物，其特征在于：所述3-芳基異喹啉衍生物的合成路線及制備步驟如下：

其中，制備上述異喹啉衍生物4的具體步驟如下：

⑴0℃下，將POCl₃滴加到DMF中，固化后升至室溫，加入取代苯乙腈，POCl₃：DMF：取代苯乙腈的當量比為1.5：1.5：1.0，65℃反應1h至反應固化成黃色，監測反應結束后，用飽和NaHCO₃和乙酸乙酯萃取，收集有機相并干燥，硅膠色譜柱層析得到淺黃色化合物2；

⑵氬氣保護下，將步驟⑴所得干燥產物2溶于甲苯中，加入取代苯硼酸、PdCl₂(dppf)、碳酸銫，干燥產物2：取代苯硼酸：PdCl₂(dppf)：碳酸銫的當量比為1.0：1.2：0.05：3，在125℃下反應6h，反應完全后，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，有機層用Na₂SO₄干燥，過濾后蒸干溶劑，硅膠柱色譜純化得到化合物3；

⑶將化合物3溶于二氯甲烷中，0℃下，滴加BBr₃，化合物3：BBr₃的當量比為1：3，室溫反應12h，反應結束后，用冰水淬滅，用飽和碳酸鈉與乙酸乙酯萃取，收集有機相并干燥，硅膠色譜柱層析得到化合物4，即得3-芳基異喹啉衍生物。

3.根據權利要求1所述的具有降糖活性的異喹啉衍生物，其特征在于：所述4-芳基喹啉衍生物的合成路線及制備步驟如下：

其中，制備上述喹啉衍生物6的具體步驟如下：

氬氣保護下，喹啉原料溶于甲苯中，加入取代苯硼酸、PdCl₂(dppf)、碳酸銫，喹啉原料：取代苯硼酸：PdCl₂(dppf)：碳酸銫的當量比為1.0：1.2：0.05：3，在125℃下反應6h，反應完全后，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，有機層用Na₂SO₄干燥，過濾后蒸干溶劑，硅膠柱色譜純化得到產物6，即得4-芳基喹啉衍生物。

4.根據權利要求1所述的具有降糖活性的異喹啉衍生物，其特征在于：所述3-芳基異喹啉衍生物為3-苯基異喹啉衍生物，所述4-芳基喹啉衍生物為4-苯基喹啉衍生物；

所述3-苯基異喹啉衍生物的結構通式III、4-苯基喹啉衍生物的結構通式IV如下：

其中，通式III中R₁為6,8-二甲氧基、6,8-二羥基、6-羥基-8-甲氧基、6-甲氧基-8-羥基，R₂為烷基、三氟甲基、甲氧基、鹵素、羥基、硝基或氰基；通式IV中R₁為6,7-二甲氧基，R₂為烷基、三氟甲基、甲氧基、鹵素、羥基、硝基或氰基。

5.根據權利要求4所述的具有降糖活性的異喹啉衍生物，其特征在于：所述3-苯基異喹啉衍生物的合成路線及制備步驟如下：

以取代苯乙腈為原料，然后通過Suzuki偶聯反應的取代基形成相應的衍生物，然后將化合物3脫甲基得到系列羥基衍生物4，即得3-苯基異喹啉衍生物：

6.根據權利要求4所述的具有降糖活性的異喹啉衍生物，其特征在于：所述4-苯基喹啉衍生物的合成路線及制備步驟如下：

以取代喹啉為原料，通過Suzuki偶聯反應獲得化合物6，即得4-苯基喹啉衍生物；