[發明專利]4-氨基-3-氟苯甲酸的制備方法

有效

• 申請號: 201910085012.1
• 申請日: 2019-01-29
• 公開（公告）號: CN109678741B
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發明（設計）人: 楊小格;王永燦;王秀英;姜志鵬;張金鑫;宋桐集
• 申請（專利權）人: 金凱（遼寧）生命科技股份有限公司
• 主分類號: C07C227/26
• 分類號: C07C227/26;C07C229/60;C07C227/40
• 代理公司: 北京格旭知識產權代理事務所(普通合伙) 11443
• 代理人: 雒純丹

本發明涉及一種4?氨基?3?氟苯甲酸的制備方法，其特征在于，以3,4?二氟苯腈為原料制備得到，優選包括下述步驟：(1)將3,4?二氟苯腈與氨氣反應后，得到中間體3?氟?4?氨基苯腈；(2)將中間體3?氟?4?氨基苯腈在堿性條件下進行水解反應，得到4?氨基?3?氟苯甲酸。本發明以價格便宜的3,4?二氟苯腈為主原料，經氨化和水解兩步，以高收率和高純度合成4?氨基?3?氟苯甲酸，具有操作方便、價格經濟、環境污染小的優點，可實現大規模工業化生產。

技術領域

本發明涉及化合物的制備技術領域，具體涉及一種4-氨基-3-氟苯甲酸的制備方法。

背景技術

現有的合成4-氨基-3-氟苯甲酸的方法包括如下三種方法：1)從4-硝基-3-氟甲苯為原料，經強氧化劑如高錳酸鉀(US20080139619；US20090270372)、重鉻酸鉀(J.Med.Chem.2005,48(6),729；PCT2009130481)或重鉻酸鈉(Bio.Med.Chem.Lett.2007,17(4),1043；Bio.Med.Chem.Lett.2009,19(5),1386)氧化制備4-硝基-3-氟苯甲酸、然后經Pd/C催化氫化硝基還原(Bio.Med.Chem.2016，24(12),2697；PCT2000016769)來制備4-氨基-3-氟苯甲酸。其中原料4-硝基-3-氟甲苯是通過3-氟甲苯硝化制備的(染料與染色.2004,41(5),271；上饒師范學院學報.2006,26(3),49)。2)同樣以4-硝基-3-氟甲苯為原料，經自由基溴化反應生成芐溴，然后水解為芐醇，再經NaClO或NaClO₂將芐醇氧化為酸，最后經Pd/C催化還原來制備(PCT2004058764；PCT2003037898)。3)以鄰氟硝基苯為原料經烷基化制備2-氟-4-烷基硝基苯(Tetrahedron,2001，57(22),4753；J.Org.Chem.2002,67(2),394)，再經方法(1)相同的步驟來合成。

Method1：

Method2：

Method3：

發明內容

本發明解決的技術問題是：上述現有技術中，第一種方法生成兩種異構體，對目標產物的選擇性低于20％，導致原料的價格較高，硝化步驟和氧化步驟屬于強放熱反應，安全隱患大，并且產生大量的酸性廢水和含錳或含鉻廢水，環境污染大。還原步驟需要用昂貴的貴金屬催化劑鈀Pd，成本高；第二種方法雖然避免了使用高價的鉻/錳鹽，但顯著增加了反應步驟；第三種方法與前兩種方法一樣，都具有原料價格較貴、合成步驟長和成本高、操作麻煩、安全風險大和環境污染大的缺點。

為解決上述技術問題，本發明提供一種制備4-氨基-3-氟苯甲酸的方法。以價格便宜的3,4-二氟苯腈為主原料，經氨化和水解兩步，以高收率和高純度合成4-氨基-3-氟苯甲酸，具有操作方便、價格經濟、環境污染小的優點，可實現大規模工業化生產。

具體來說，針對現有技術的不足，本發明提供了如下技術方案：

一種4-氨基-3-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于，以3,4-二氟苯腈為原料制備得到。

優選的，上述制備方法中，所述4-氨基-3-氟苯甲酸以包含3,4-二氟苯腈的原料制備得到。

上述制備方法中，3,4-二氟苯腈為原料中參與反應的母體化合物。

優選的，上述制備方法包括下述步驟：

(1)將3,4-二氟苯腈與氨氣反應后，得到中間體3-氟-4-氨基苯腈；

(2)將中間體3-氟-4-氨基苯腈在堿性條件下進行水解反應，得到4-氨基-3-氟苯甲酸。