[發明專利]一種高車前素的制備方法

在審

• 申請號: 201910083880.6
• 申請日: 2019-01-29
• 公開（公告）號: CN111484471A
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發明（設計）人: 顏世強;李英霞;王玉杰
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;C07D311/40
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明涉及化學合成領域，涉及一種高車前素新的制備方法，具體涉及利用燈盞花乙素為原料制備合成高車前素的方法。本發明方法以燈盞花乙素為原料，通過羧基酯化、選擇性甲基化以及糖基水解三步反應，可以高效地半合成高車前素。本發明的反應步驟少，僅有3步，反應收率高，反應試劑廉價易得，生產成本低；反應條件溫和，無苛刻反應條件，易于操作，適宜工業化生產。

技術領域

本發明涉及化學合成領域，涉及一種高車前素新的制備方法，具體涉及利用燈盞花乙素為原料制備合成高車前素的方法。

背景技術

資料公開了高車前素又名粗毛豚草素(hispidulin)是從新疆雪蓮中提取得到的一種黃酮類有效成分。近年來，國內外研究表明高車前素具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗血栓、抗癲癇、抗骨質疏松、抗誘變和神經保護等作用，。對人胰腺癌、胃癌、卵巢癌、膠質瘤等細胞株的增殖有明顯抑制作用。

研究顯示，高車前素具有廣泛的生物活性，本領域有關藥理學家及藥物化學工作者對該化合物均表現出越來越濃厚的興趣；目前對高車前素的制備合成方法主要包括半合成、全合成以及酶法合成三種。

關于高車前素的半合成文獻報道來自同一課題組：2013--2015年期間研究者在四篇文獻中均報道了以燈盞花乙素為起始原料來半合成制備高車前素；其中，以燈盞花乙素為原料分別以7步反應10.7％的總收率(Shen M.Z.et al.Lett.Org.Chem.2013,10,733–737)、7步反應7.1％的總收率(Lin H.et al.Int.J.Mol.Sci.2015,16,7587-7594.)、4步反應6.3％的總收率(Zhang W.et al.Molecules 2015,20,10184-10191.)以及4步反應8.2％的總收率(Zhang W.et al.J.Chem.Res.2015,39,674-676.)完成了高車前素的半合成，但遺憾的是有關報道的半合成制備得到的高車前素核磁波譜數據均與提取分離得到的高車前素以及全合成得到的高車前素的核磁波譜數據有較大差別，證明所述半合成制備得到的高車前素結構存在錯誤，即：所述研究中以燈盞花乙素為起始原料均未制備得到高車前素。

關于高車前素的全合成方法有如下文獻報道：2004年Kavvadias及其合作者以2,4,6-三羥基苯乙酮為起始原料經9步反應以1.1％的總收率完成高車前素的化學全合成；(Kavvadias D.et al.Br.J.Pharmacol.2004,142,811–820.)2015年Chao等以2,4,6-三羥基苯甲醛為起始原料經11步反應完成高車前素的化學全合成，但總收率僅有1.6％；(ChaoS.W.et al.J.Nat.Prod.2015,78,1969-1976.)為提高反應收率以制備得到足夠的量來滿足生物活性研究的需要，隨后Chen等對合成路線進行了優化改進，同樣以2,4,6-三羥基苯甲醛為起始原料，最終經8步反應以26.9％的總收率完成對該化合物的全合成，(ChenL.C.et al.Molecules2017,22,1897-1910.)，上述三種全合成制得的高車前素的核磁波譜數據均與原始文獻中提取分離得到的高車前素的核磁波譜數據一致。

山東大學藥學院報道了高車前素的酶法合成：使用地錢黃酮6-O-甲基轉移酶可以高效的對野黃芩素的6-為酚羥基選擇性甲基化制備得到高車前素(Zhang Y.Y.et al.FEBSLetters,2016,590,2619-2628)，利用酶促合成制備得到的高車前素的核磁波譜數據與原始文獻中提取分離得到的高車前素的核磁波譜數據一致，但實踐顯示，上述制備方法中所使用的地錢黃酮6-O-甲基轉移酶利用基因重組的方式獲得，存在周期較長、酶的純化量較小、不適宜大規模工業化等缺陷。

基于現有技術的現狀，本申請的發明人擬提供一種高車前素新的制備方法。

發明內容

本發明的目的是為了解決現有技術的不足，提供一種高車前素新的制備方法，具體涉及利用燈盞花乙素為原料制備合成高車前素的方法。