[發明專利]一種吉西他濱關鍵中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201910082204.7
• 申請日: 2019-01-28
• 公開（公告）號: CN109796506A
• 公開（公告）日: 2019-05-24
• 發明（設計）人: 汪東海;程加銘;王福軍;劉玉坤;段麗蘋;胡建濤
• 申請（專利權）人: 江蘇八巨藥業有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H13/08
• 代理公司: 臺州市方信知識產權代理有限公司 33263
• 代理人: 盧鴛鳳

本發明涉及一種吉西他濱關鍵中間體的制備方法，屬于藥物中間體合成技術領域。為了解決現有的不能回收蘇式副產物的問題，提供一種吉西他濱關鍵中間體的制備方法，包括在惰性有機溶劑中，使2?脫氧?2,2?二氟?D?蘇式?五呋喃糖?3,5?二苯甲酯?1?甲磺酸酯在弱堿性有機堿和水存在下進行水解反應脫除甲磺酰基；再在縛酸劑存在下，與甲磺酰氯在?65℃以下進行反應生成2?脫氧?2,2?二氟?D?赤式?五呋喃糖?3,5?二苯甲酯?1?甲磺酸酯。本發明能夠有效使蘇式轉化回赤式且具有收率和純度高的效果。

技術領域

本發明涉及一種吉西他濱關鍵中間體的制備方法，屬于藥物中間體合成技術領域。

背景技術

2-脫氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯是合成吉西他濱的關鍵中間體，雖然，現有技術中關于該中間體的合成方法較多，但是，現有的在合成該關鍵中間體時大多不能很好的區分立體選擇性(手性選擇性)，ee值較低，基本上是蘇式和赤式構型一起形成的混合體系，且形成的副產物蘇式構型的含量較高，使赤式構型的產物純度含量只能達到60％-70％之間。如現有的有是以2-脫氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸鹽經紅鋁還原，再經甲磺酰氯酯化合成，或者以2-脫氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮-3,5-二安息香酸鹽經硼氫化鈉還原，再經甲磺酸氯酯化合成。這些反應生成的副產物都是2-脫氧-2,2-二氟-D-蘇式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯，需將形成的副產物進行精制或拆分處理除去，以達到分離異構體的目的；然而，目前還沒有對2-脫氧-2,2-二氟-D-蘇式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯進行回收，在通過精制處理后，將該蘇式構型的副產物都當作固廢處理，不僅造成生產成本過高，而且對環境造成污染。

發明內容

本發明針對以上現有技術中存在的缺陷，提供一種吉西他濱關鍵中間體的制備方法，解決的問題是如何有效利用蘇式構型副產物轉化為赤式構型產物，且產物具有高收率和高赤式含量。

本發明的目的是通過以下技術方案得以實現的，一種吉西他濱關鍵中間體的制備方法，該方法包括以下步驟：

A、在惰性有機溶劑中，使式Ⅰ化合物2-脫氧-2,2-二氟-D-蘇式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯在弱堿性有機堿和水存在的條件下進行水解反應脫除甲磺酰基生成式Ⅱ化合物；

B、在縛酸劑存在下，使式Ⅱ化合物與甲磺酰氯在-65℃以下的低溫條件下進行反應生成產物式Ⅲ化合物；

通過采用弱堿性有機堿將蘇式結構原料中的甲磺酰基進行水解脫除，又能夠有效的避免苯甲酯脫落，使能夠保證中間體的含量；同時，通過水解后，使中間體的構型發生轉變，而該中間體在與甲基磺酰氯反應時若按照一般的溫度條件下如0℃左右時反應，很難有效的控制反應的效率且赤式構型的收率較低，仍會產生蘇式構型的副產物；而本發明人在研究的過程中發現通過使該反應在-65℃以下的低溫條件下進行反應，能夠實現構型的有效轉化，具有立體選擇性高的特點，使反應具有高立體選擇性，實現得到的產物ee值高，得到的吉西他濱關鍵中間體(2-脫氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯)具有赤式結構的含量達到99％以上，收率也能夠達到90％以上，具有高收率和高赤式含量的效果。利用本發明的方法有效的實現對現有的反應過程中產生的蘇式構型副產物進行有效的回收，避免了原料的浪費，也有效的減少了現有對于精制或拆分出來的蘇式構型副產物無法回收，只能當固廢處理的問題，使更有利于減少環境污染。

在上述吉西他濱關鍵中間體的制備方法中，作為優選，步驟A中所述弱堿性有機堿選自三乙胺、吡啶和DMAP中的一種或幾種。能夠更有效的使甲磺酰基進行脫除，又能夠更有效的避免苯甲酯被水解，減少了副產物的產生，更有利于提高產物的收率和含量。最好使采用三乙胺進行。作為更進一步的優選，步驟A中所述弱堿性有機堿的用量為式Ⅰ化合物的質量的6％～8％。