[發明專利]一種鈀催化不對稱氫化合成手性3-三氟甲基-3,4-二氫喹喔啉酮的方法

有效

• 申請號: 201910080337.0
• 申請日: 2019-01-28
• 公開（公告）號: CN111484459B
• 公開（公告）日: 2021-11-02
• 發明（設計）人: 陳木旺;周永貴;孫蕾
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: C07D241/44
• 分類號: C07D241/44;C07D241/38
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 毛薇;李馨

一種鈀催化不對稱氫化合成手性3?三氟甲基?3,4?二氫喹喔啉酮的方法，催化體系為鈀的手性雙磷配合物，反應條件為：溫度：0?80℃；溶劑：2,2,2?三氟乙醇或六氟異丙醇；壓力：100?1000psi；底物和催化劑的比例是33/l；用到的金屬前體：三氟醋酸鈀；用到的手性配體：手性雙磷配體；催化劑的制備方法為：把鈀的金屬前體和手性雙磷配體在丙酮中室溫攪拌，然后真空濃縮得到催化劑。對含三氟甲基的喹喔啉酮氫化能得到相應的手性含三氟甲基的二氫喹喔啉酮，其對映體過量可達到99％。本發明操作簡便實用，對映選擇性高，產率好，且反應具有綠色原子經濟性，對環境友好。

技術領域

本發明屬于不對稱氫化合成領域，具體涉及一種應用鈀的均相體系高度對映選擇性催化氫化三氟甲基喹喔啉酮合成手性三氟甲基-3,4-二氫喹喔啉酮的方法。

背景技術

手性二氫喹喔啉酮是許多農藥、醫藥中間體以及天然產物的核心構架。因此對該類化合物的合成和生物活性研究引起了有機化學家和藥學界的廣泛重視。下面(式1)就是藥物活性分子含有手性二氫喹喔啉酮的結構單元：

鑒于手性二氫喹喔啉酮及其衍生物在藥物和合成化學領域中的重要性，化學家們已經發展了一些方法來合成該類化合物。但是其通常通過當量的氨基酸衍生物或手性酯作為起始原料作為手性輔機出發來合成。直到2006年，Lectka小組首次采用Hetero-Diels-Alder來高對映選擇性地合成二氫喹喔啉酮，其后也發展一些通過不對稱氫化或轉移氫化以及串聯環化氫化策略實現了手性二氫喹喔啉酮的合成。然而到目前為止，手性含氟二氫喹喔啉酮的合成仍然鮮有報道。通常往分子中引入含氟原子或含氟砌塊可以提高分子生理活性和酯溶性等。因此合成一些手性含氟二氫喹喔啉酮及其衍生物在醫藥和農藥的研究中非常有意義。

不對稱氫化具有原子經濟性好、催化劑活性高、反應速度快、產物的分離方便、副反應少等優點。目前許多手性催化氫化體系在工業上已經獲得了應用。由于亞胺的不對稱氫化能夠得到手性胺，因此，我們想通過不對稱催化氫化三氟甲基喹喔啉酮合成手性三氟甲基-3,4-二氫喹喔啉酮及其衍生物。

發明內容

本發明的目的是提供一種鈀催化不對稱氫化合成手性3-三氟甲基-3,4-二氫喹喔啉酮的方法，本發明操作簡便實用，原料易得，對映選擇性高，產率好，且反應具有綠色原子經濟性，環境友好等優點。

為實現上述目的，本發明的技術方案如下：

本發明提供一種合成手性3-三氟甲基-3,4-二氫喹喔啉酮的方法，所述反應以…….為反應底物，以鈀的手性雙磷配合物為催化劑，不對稱氫化合成手性3-三氟甲基-3,4-二氫喹喔啉酮，反應式和條件如下：

式中：

Ar為苯基或含有取代基的苯環，所述的取代基為CF₃、鹵素、萘基或C₁-C₂₀的烷基取代基中的至少一種；

R為H、C_1-5的烷基取代基或芐基取代基中的一種；

反應條件：

溫度：0-80℃；

溶劑：2,2,2-三氟乙醇或六氟異丙醇；

壓力：100-1000psi；

時間：15-48小時；

基于以上技術方案，優選的，所述手性雙膦配體為(R)-MeO-Biphep,(R)-SynPhos,(R)-SegPhos,(R)-BINAP,(R)-DifluorPhos，(R)-Cl-MeO-Biphep中的一種。

基于以上技術方案，優選的，所述方法的具體反應步驟為：