[發明專利]一種吸入干粉組合物的制備方法

在審

• 申請號: 201910080246.7
• 申請日: 2019-01-28
• 公開（公告）號: CN109745564A
• 公開（公告）日: 2019-05-14
• 發明（設計）人: 金方;薄浩洋;聞聰
• 申請（專利權）人: 上海方予健康醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K9/72;A61K47/12;A61K47/18;A61K47/10;A61K47/26;A61P11/00
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 侯淑紅

本發明涉及一種吸入干粉組合物的制備方法，該方法包括以下步驟：(1)將潤滑劑和藥用載體通過第一剪切混合得到載體復合物；(2)將步驟(1)的載體復合物與長效膽堿能受體阻斷劑和長效β受體激動劑進行第二剪切混合，即得。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種吸入干粉組合物的制備方法，該干粉組合物含長效膽堿能受體阻斷劑和長效β受體激動劑，可通過干粉吸入裝置向肺部給藥。

背景技術

長效膽堿能受體阻斷劑和長效β受體激動劑均是常見的用于治療慢性阻塞性肺疾病的藥物。長效膽堿能受體阻斷劑可以與乙酰膽堿受體和β受體結合，從而抑制膽堿遞質所介導的支氣管緊張性，還能阻斷迷走神經所介導的支氣管收縮反射。長效β受體激動劑可以與β受體結合，升高環磷腺苷(cAMP)水平，使氣管平滑肌舒張，還可能減少肥大細胞介質的釋放，抑制嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和淋巴細胞的應答，增加黏膜纖毛輸送。兩者聯用可緩解慢性阻塞性肺疾病患者的呼吸困難癥狀，藥效強于單獨給藥。兩者制成干粉吸入劑后藥物可經給藥器霧化后沉積在肺部吸收，藥物靶向性進一步增強，毒副作用明顯降低，起效速度也明顯變快，經臨床試驗驗證有著很好的安全性和耐受性。

由于膽堿能受體和β受體在體內分布廣泛，長效膽堿能受體阻斷劑以及長效β受體激動劑通過口服給藥途徑用于慢性阻塞性肺疾病治療時需要較高的劑量，會引起較大的毒副作用。兩者制成干粉吸入制劑后，靶向性大大增強，毒副作用明顯降低，起效速度也明顯變快，經臨床試驗驗證有著很好的安全性和耐受性。

干粉吸入產品往往存在著較高的技術難度，這是由于活性成分在肺部沉積并發揮局部作用吸收通常需要其活性成分的空氣動力學直徑小于5μm，此時粒子之間的結合力(如靜電力、范德華力、毛細力)作用復雜，處方工藝參數的影響難以預測。

干粉吸入制劑中活性成分占組合物中比例很低，內聚力強，需要通過工藝和處方幫助活性成分分散均勻；另一方面，為了達到較好的分散度往往需要強力或長時間的混合，這會導致活性成分在載體表面結合過強，以致在使用過程中不易從載體表面脫離，從而隨載體沉積在口腔和喉部通過胃腸道吸收，降低了藥物的藥效并增加非期望的效果。

通常的解決手段包括調整載體的粒徑分布，例如CN1424909加入通過粗細乳糖的組合以期望改變活性成分與載體的結合和分散方式；CN104146960A加入大量潤滑劑(本領域內也稱作力控制劑，Force control agents，FCAs)來降低活性成分和載體之間的結合力；CN101484134A使用硬脂酸鎂與原料藥共微粉化以降低原料藥的結合力；CN105982880A使用三維混合機低轉速、長時間混合原輔料。

但實際應用中發現，現有的技術方案均存在一定的缺陷，會導致產品工業化生產成本較高或是產品的有效期較短。例如加入過量的細載體成分后組合物的流動性會大大降低，從而影響后續的填裝和混合的均勻程度，且增加產品微細粒子遞送分數(FPF)效果不佳；使用大量的潤滑劑，并利用高能量的混合方式(如共微粉化及機械融合)將兩種有效成分與潤滑劑混合的方法雖然降低了粒子間的作用力，增加了產品微細粒子遞送分數(FPF)，但潤滑劑大量使用可能影響藥物的安全性，并且長效膽堿能受體阻斷劑屬于托烷類藥物，多數是莨菪烷等衍生的氨基醇與不同的有機酸縮合成酯形成的生物堿，其分子結構因含有酯鍵易于水解較不穩定，與潤滑劑共微粉化及機械融合過程中形成局部高溫會加劇這一變化，導致制劑產品的有關物質的增加，縮短了產品的有效期；而使用三維混合、V型混合等混合方式時，由于設備對微細粒子的分散效率低，一方面產品微細粒子遞送分數(FPF)不佳，另一方面需要較長的混合時間，大大增加了人工和其他成本。

發明內容

為了克服現有技術的缺陷，本發明提供了一種新的吸入干粉組合物的制備方法，該吸入干粉組合物包含長效膽堿能受體阻斷劑、長效β受體激動劑、潤滑劑和藥用載體，可通過干粉吸入裝置向肺部給藥。

本發明采用如下技術方案來實現。