[發(fā)明專利]一種勞拉替尼原料藥合成中間體及有機(jī)金屬鈀催化偶聯(lián)制備勞拉替尼的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910079162.1
• 申請(qǐng)日: 2019-01-25
• 公開（公告）號(hào): CN109651418A
• 公開（公告）日: 2019-04-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳力;趙躍;劉靜靜;陳晨;王旭;萬新鋒;譚學(xué)優(yōu);王杰明;張鵬偉;許國(guó)歡
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安慶多輝生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07F5/02
• 分類號(hào): C07F5/02;C07D498/18
• 代理公司: 合肥市浩智運(yùn)專利代理事務(wù)所(普通合伙) 34124
• 代理人: 蘇園園

本發(fā)明公開了一種勞拉替尼原料藥合成中間體，其中，勞拉替尼原料藥合成中間體的結(jié)構(gòu)如化合物2所示：以化合物1為起始原料按照如下所示的合成路線制備化合物2：同時(shí)本發(fā)明公開以化合物2為起始原料，機(jī)金屬鈀催化偶聯(lián)制備勞拉替尼的方法：本發(fā)明公開的合成路線不僅工藝路線短，合成收率高，且經(jīng)濟(jì)效益高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及的是一種勞拉替尼原料藥合成中間體及有機(jī)金屬鈀催化偶聯(lián)制備勞拉替尼的方法。

背景技術(shù)

勞拉替尼(Lorlatinib)是一個(gè)強(qiáng)效的，雙重ALK/ROS1的抑制劑，臨床上用于癌癥治療，勞拉替尼的結(jié)構(gòu)如式A所示：

關(guān)于勞拉替尼的合成路線，相關(guān)專利文獻(xiàn)以及論文期刊均有報(bào)道，如世界專利號(hào)為：WO.2013132376A1，報(bào)道了勞拉替尼如式B所示的合成路線：

式B所示的合成路線中，以式ⅩⅫ化合物為起始原料中間體，通過Suzuki偶聯(lián)，將式ⅩⅫ化合物與ⅩⅧ化合物進(jìn)行偶聯(lián)，再進(jìn)行脫保護(hù)、水解，最后縮合合環(huán)得到目標(biāo)結(jié)構(gòu)產(chǎn)物。

但是，現(xiàn)有技術(shù)公開的關(guān)于式ⅩⅫ化合物為起始原料中間體合成勞拉替尼的方法，不僅工藝路線冗長(zhǎng)，且合成總收率低，造成勞拉替尼的合成具有不僅工藝成本高，且操作步驟多等缺陷。

因此，開發(fā)一種全新的能夠合成勞拉替尼的中間體，以及利用該中間體合成勞拉替尼的方法，克服上述現(xiàn)有工藝公開的工藝缺陷，對(duì)于提高勞拉替尼的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)意義重大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供了一種勞拉替尼原料藥合成中間體及有機(jī)金屬鈀催化偶聯(lián)制備勞拉替尼的方法。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題的：

一種勞拉替尼原料藥合成中間體，結(jié)構(gòu)如化合物1所示:

上述化合物1的合成路線如下：

化合物1的制備方法如下：

依次稱取化合物X、雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯、無機(jī)堿于反應(yīng)器中，加入有機(jī)溶劑作為溶劑，攪拌，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加入有機(jī)金屬鈀催化劑，加畢，通氮?dú)怛?qū)趕反應(yīng)器中空氣，反應(yīng)體系升溫至70-80℃，保溫反應(yīng)4-5h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，反應(yīng)液濃縮、萃取、分離得到化合物1。

優(yōu)選地，所述鈀催化劑的加入量為化合物X質(zhì)量的3％，所述化合物X與雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯、無機(jī)堿的摩爾比為1:1.2:1.2。

優(yōu)選地，所述有機(jī)金屬鈀催化劑為Pd(Dppf)₂Cl₂或者Pd(Ph₃P)₄，所述有機(jī)溶劑為苯、甲苯、DMF、NMP、1，4-二氧六環(huán)中的任一種溶劑，所述無機(jī)堿為碳酸鉀、碳酸鈉中的任一種堿。

優(yōu)選地，以勞拉替尼原料藥合成中間體制備勞拉替尼，合成路線如下所示：

同時(shí)本發(fā)明公開以勞拉替尼原料藥合成中間體為起始原料，有機(jī)金屬鈀催化偶聯(lián)制備勞拉替尼的方法，合成路線如下：

上述有機(jī)金屬鈀催化偶聯(lián)制備勞拉替尼的方法包括以下步驟：

S1、化合物3的制備：依次稱取化合物1、化合物2、碳酸鉀、有機(jī)金屬鈀催化劑，加入至反應(yīng)器中，反應(yīng)器中加入有機(jī)溶劑后，往反應(yīng)體系中通入氮?dú)怛?qū)趕空氣，反應(yīng)體系升溫至70-80℃，保溫反應(yīng)4-5h反應(yīng)完全，TLC檢測(cè)反應(yīng)至完全，反應(yīng)體系降溫至室溫，分離水層后，反應(yīng)液減壓濃縮，得到化合物3；