[發明專利]一種勞拉替尼原料藥合成中間體及有機金屬鈀催化偶聯制備勞拉替尼的方法

在審

• 申請號: 201910079162.1
• 申請日: 2019-01-25
• 公開（公告）號: CN109651418A
• 公開（公告）日: 2019-04-19
• 發明（設計）人: 陳力;趙躍;劉靜靜;陳晨;王旭;萬新鋒;譚學優;王杰明;張鵬偉;許國歡
• 申請（專利權）人: 安慶多輝生物科技有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;C07D498/18
• 代理公司: 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙) 34124
• 代理人: 蘇園園

1.一種勞拉替尼原料藥合成中間體，其特征在于，結構如化合物1所示:

2.根據權利要求1所述的一種勞拉替尼原料藥合成中間體，其特征在于，所述化合物1的合成路線如下：

所述化合物1的制備方法如下：

依次稱取化合物X、雙聯頻哪醇硼酸酯、無機堿于反應器中，加入有機溶劑作為溶劑，攪拌，氮氣保護條件下，加入有機金屬鈀催化劑，加畢，通氮氣驅趕反應器中空氣，反應體系升溫至70-80℃，保溫反應4-5h，TLC檢測反應完全，反應液濃縮、萃取、分離得到化合物1。

3.根據權利要求2所述的一種勞拉替尼原料藥合成中間體，其特征在于，所述鈀催化劑的加入量為化合物X質量的3％，所述化合物X與雙聯頻哪醇硼酸酯、無機堿的摩爾比為1:1.2:1.2。

4.根據權利要求3所述的一種勞拉替尼原料藥合成中間體的制備方法，其特征在于，所述有機金屬鈀催化劑為Pd(Dppf)₂Cl₂或者Pd(Ph₃P)₄，所述有機溶劑為苯、甲苯、DMF、NMP、1，4-二氧六環中的任一種溶劑，所述無機堿為碳酸鉀、碳酸鈉中的任一種堿。

5.根據權利要求4所述的一種勞拉替尼原料藥合成中間體，其特征在于，以化合物1為起始原料，制備勞拉替尼，合成路線如下所示：

6.一種采用如權利要求1-5任一項所述的勞拉替尼原料藥合成中間體為起始原料，有機金屬鈀催化偶聯制備勞拉替尼的方法，其特征在于，合成路線如下：

7.根據權利要求6所述的有機金屬鈀催化偶聯制備勞拉替尼的方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1、化合物3的制備：

依次稱取化合物1、化合物2、碳酸鉀、有機金屬鈀催化劑，加入至反應器中，反應器中加入有機溶劑后，往反應體系中通入氮氣驅趕空氣，反應體系升溫至70-80℃，保溫反應4-5h反應完全，TLC檢測反應至完全，反應體系降溫至室溫，分離水層后，反應液減壓濃縮，得到化合物3；

S2、化合物4的制備：

稱取化合物3加入反應器后，反應器中加入有機溶劑、水、氫氧化鉀，反應體系攪拌升溫至25-35℃，保溫反應4-5h，反應完全，減壓回收溶劑至干，加入稀鹽酸溶液至反應器中，攪拌反應35-40min，TLC檢測反應結束，繼續補加鹽酸調反應液pH至2.0-3.0，抽濾，濾餅烘干，得到化合物4；

S3、勞拉替尼的制備：

依次往反應器中加入化合物4、DMF、DIPEA，攪拌，攪拌過程中將HATU加入至反應器中，升溫至60～70℃反應，保溫反應4-5h，反應完全后，加入水淬滅反應，經萃取、分離后得到勞拉替尼。

8.根據權利要求7所述的有機金屬鈀催化偶聯制備勞拉替尼的方法，其特征在于，所述步驟S1中化合物1與化合物2、碳酸鉀的摩爾比為1：1.1：2，所述有機金屬鈀催化劑的添加量為化合物1質量的7％，所述步驟S2中化合物3與氫氧化鉀的摩爾比為1:1.1，所述步驟S3中化合物4與DIPEA、HATU的摩爾比為1:1.2:3。

9.根據權利要求7所述的有機金屬鈀催化偶聯制備勞拉替尼的方法，其特征在于，所述有機金屬鈀催化劑為Pd(Dppf)₂Cl₂或者Pd(Ph₃P)₄，所述有機溶劑為苯、甲苯、DMF、NMP、1，4-二氧六環中的任一種溶劑。