[發明專利]一種維生素A酯中間體C15及維生素A酯的制備方法

有效

• 申請號: 201910074736.6
• 申請日: 2019-01-25
• 公開（公告）號: CN111484525B
• 公開（公告）日: 2023-01-06
• 發明（設計）人: 戚聿新;周立山;騰玉奇;江梟南
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07F9/54
• 分類號: C07F9/54;C07F9/40;C07C403/12;C07C21/19;C07C17/16;C07C22/02;C07C17/358;C07C403/04
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 韓獻龍

本發明提供一種維生素A酯中間體C15及維生素A酯的制備方法。該方法以3,7?二甲基?3?羥基?1,6?辛二烯為起始原料，經鹵代反應、環化反應，然后和三苯基膦或亞磷酸三酯經取代反應制備相應Wittig試劑，然后和2?甲基?4?乙酰氧基?2?丁烯醛經Wittig反應、酸化，所得產物經水解和酸化，再和三苯基膦或亞磷酸三酯經取代反應制備C15。利用所得C15和2?甲基?4?R₃取代基羰基氧基?2?丁烯醛經Wittig反應可制備維生素A酯。本發明方法反應類型單一，反應條件易于操作和實現，操作安全環保，后處理簡單，成本較低；反應活性強，反應選擇性高，原子經濟性高，目標產物收率和純度高。

技術領域

本發明涉及一種維生素A酯中間體C15及維生素A酯的制備方法，屬于精細化工與醫藥技術領域。

背景技術

維生素A及其衍生物是一類重要的藥品和飼料添加劑，常用的維生素A衍生物為維生素A酯，特別是維生素A乙酸酯和維生素A棕櫚酸酯。

維生素A乙酸酯，又名視黃醇乙酸酯、乙酸維生素A，CAS號為127-47-9，是一種淺黃色固體粉末，流動性好。維生素A乙酸酯具有多種重要的生理功能，是視力系統、生長、上皮組織及骨骼的發育、精子的生成和胎兒的生長發育必需的營養成份。維生素A乙酸酯在許多生命活動過程中，比如視覺產生、生長、發育、分化、代謝以及形態形成等都起著重要的作用，可用于治療夜盲癥、眼干燥癥、角膜軟化癥和皮膚干燥癥等。現代流行病學調查表明，維生素A乙酸酯是調節上皮組織細胞生長與健康的必須因子，使粗糙老化皮膚表面變薄，促進細胞新陳代謝正常化，不僅用于治療維生素A缺乏癥和多種皮膚疾病，而且還對許多癌癥，如皮膚癌、頭部和頸部癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌以及膀胱癌等具有顯著的療效。人們已經認識到維生素A乙酸酯的巨大潛力，目前維生素A乙酸酯已被廣泛用于醫藥、食品、飼料添加劑及化妝品等行業。

維生素A棕櫚酸酯，又名視黃醇棕櫚酸脂，CAS號為79-81-2；其具有能透皮吸收，抗角質化，刺激膠原蛋白和彈性蛋白的生長，增加表皮及真皮的厚度，增強皮膚彈性，有效消除皺紋，促進皮膚更新，保持皮膚活力等作用，能夠用于眼霜、保濕霜、修護霜、香波、護發素等。

維生素A乙酸酯和維生素A棕櫚酸酯的結構式如下：

目前制備維生素A乙酸酯主要采用以下三條不同的技術路線。

第一、Roche公司的C14+C6路線(Roche法)：

該合成路線以Grignard反應為特征，由β-紫羅蘭酮為起始原料，經Darzens反應、Grignard反應、氫化、乙酰化、羥基溴化、脫溴化氫共六步反應完成全反式維生素A乙酸酯的合成。該法盡管能得到維生素A乙酸酯，但存在一系列缺陷，比如所需原料達50多種，反應步驟長；設備種類多，反應條件要求苛刻，固定投資大；反應為串聯反應，不易于生產控制；主要中間體六碳醇的生產存在較大的安全隱患。

第二、Rhone-Poulenc公司的合成路線：

該路線以砜類化合物中間體為特征，Chabardes等人將C15砜在叔丁醇鉀作用下和C5醇乙酸酯的鹵化物反應，再脫去苯磺酰基得到維生素A乙酸酯。該工藝是典型的串聯反應，由β-紫羅蘭酮出發，先經Reformatsky反應制得十五碳酯，將其還原、氧化以及Claisen-Schimidt縮合得十八碳酮；再經一次Reformatsky反應制得二十碳酯，將其還原得到維生素A乙酸酯。該路線的瓶頸在于主要中間體C15醛、C18酮、C20酯都要經過條件苛刻的高真空分子蒸餾進行提純，產量小，難以實現規模化生產。

第三、BASF公司的C15+C5路線：