[發(fā)明專利]一種維生素A酯中間體C15及維生素A酯的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910074736.6
• 申請日: 2019-01-25
• 公開（公告）號: CN111484525B
• 公開（公告）日: 2023-01-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 戚聿新;周立山;騰玉奇;江梟南
• 申請（專利權(quán)）人: 新發(fā)藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07F9/54
• 分類號: C07F9/54;C07F9/40;C07C403/12;C07C21/19;C07C17/16;C07C22/02;C07C17/358;C07C403/04
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 韓獻(xiàn)龍

1.一種維生素A酯中間體C15的制備方法，包括步驟：

(1)通過使式Ⅱ化合物和鹵代試劑經(jīng)鹵代反應(yīng)，然后經(jīng)環(huán)化反應(yīng)制備式Ⅲ化合物；

其中，式Ⅲ化合物結(jié)構(gòu)式中，取代基X為氯或溴；

(2)通過使式Ⅲ化合物和三苯基膦或亞磷酸三酯經(jīng)取代反應(yīng)制備式Ⅳ化合物；

其中，式Ⅳ化合物結(jié)構(gòu)式中，取代基Y為P⁺(Ph)₃X1^-或PO(OR₁)₂，取代基R₁為C_nH_2n+1,1≦n≦17，取代基X1與式Ⅲ化合物結(jié)構(gòu)式中取代基X相同；

(3)通過使式Ⅳ化合物和式Ⅴ₁化合物反應(yīng)；然后經(jīng)酸化制備得到式Ⅵ化合物；

(4)通過使式Ⅵ化合物水解，然后經(jīng)酸化制備式Ⅶ化合物；

其中，式Ⅶ化合物結(jié)構(gòu)式中，取代基X2為氯或溴；

(5)通過使式Ⅶ化合物和三苯基膦或亞磷酸三酯經(jīng)取代反應(yīng)制備維生素A酯中間體C15(Ⅷ)；

其中，式Ⅷ化合物結(jié)構(gòu)式中，取代基Y1為P⁺(Ph)₃X3^-或PO(OR₂)₂，取代基R₂為C_mH_2m+1,1≦m≦17，取代基X3與式Ⅶ化合物結(jié)構(gòu)式中取代基X2相同。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述維生素A酯中間體C15的制備方法，其特征在于，包括以下條件中的一項或多項：

i、步驟(1)中，式Ⅲ化合物的制備包括步驟：于溶劑A中或無溶劑條件下，式Ⅱ化合物和鹵代試劑經(jīng)鹵代反應(yīng)，然后于催化劑作用下，經(jīng)環(huán)化反應(yīng)制備式Ⅲ化合物；

ii、步驟(2)中，式Ⅲ化合物和三苯基膦或亞磷酸三酯的取代反應(yīng)是于溶劑B中或無溶劑條件下進(jìn)行的；

iii、步驟(3)中，式Ⅵ化合物的制備包括步驟：于溶劑C中、堿1的存在下，式Ⅳ化合物和式Ⅴ₁化合物發(fā)生反應(yīng)；然后于水和萃取劑1的存在下，經(jīng)酸化制備得到式Ⅵ化合物；

iv、步驟(4)中，式Ⅵ化合物的水解反應(yīng)是于溶劑D中、堿2的存在下進(jìn)行的；

v、步驟(5)中，式Ⅶ化合物和三苯基膦或亞磷酸三酯的取代反應(yīng)是于溶劑E中進(jìn)行的。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述維生素A酯中間體C15的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，包括以下條件中的一項或多項：

a、所述溶劑A為二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯之一或組合；所述溶劑A與式Ⅱ化合物的質(zhì)量比為(2-10):1；

b、所述鹵代試劑為鹽酸、氫溴酸、氯化亞砜、光氣、雙光氣、三光氣、三氯氧磷或三氯化磷；所述鹵代試劑與式Ⅱ化合物的摩爾比為(1.0-3.0):1；

c、所述催化劑為苯磺酸、對甲基苯磺酸或質(zhì)量濃度為90-98％的濃硫酸；所述催化劑是式Ⅱ化合物質(zhì)量的1.0-10.0％；

d、所述鹵代反應(yīng)溫度為0-100℃；

e、所述環(huán)化反應(yīng)溫度為20-120℃；

f、所述鹵代反應(yīng)和環(huán)化反應(yīng)為“一鍋法”完成；

g、所述鹵代反應(yīng)和環(huán)化反應(yīng)可于保護(hù)氣體保護(hù)下進(jìn)行；所述保護(hù)氣體為氮氣或氬氣；

h、式Ⅱ化合物和鹵代試劑經(jīng)鹵代反應(yīng)所得鹵代反應(yīng)液是以滴加的方式滴加入含催化劑的體系中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述維生素A酯中間體C15的制備方法，其特征在于，包括以下條件中的一項或多項：

a、所述鹵代試劑為氯化亞砜、質(zhì)量濃度為25-35％的鹽酸水溶液或質(zhì)量濃度為35-45％的氫溴酸水溶液；所述鹵代試劑與式Ⅱ化合物的摩爾比為(1.1-1.5):1；

b、所述催化劑是式Ⅱ化合物質(zhì)量的3.0-5.0％；

c、所述鹵代反應(yīng)溫度為20-50℃；

d、所述環(huán)化反應(yīng)溫度為30-80℃。