[發明專利]一種釓塞酸二鈉注射液藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201910072618.1
• 申請日: 2019-01-25
• 公開（公告）號: CN110101875B
• 公開（公告）日: 2022-08-23
• 發明（設計）人: 朱朝清;車華軍;張生烈;蘭莎;陳紅;趙棟;王利春;王晶翼
• 申請（專利權）人: 四川科倫藥物研究院有限公司
• 主分類號: A61K49/08
• 分類號: A61K49/08;A61K49/10;A61K49/18
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 51214
• 代理人: 錢成岑

本發明公開了一種釓塞酸二鈉注射液藥物組合物及其制備方法，每100mL所述注射液由包括以下的成分制備而成：釓塞酸二鈉混合物以釓塞酸二鈉計18.143g、氯化鈣0.0045～0.040g和氨丁三醇0.05～0.20g，其中所述釓塞酸二鈉混合物中包含質量百分比為99.20wt％～99.90wt％的釓塞酸二鈉和0.10wt％～0.80wt％的塞酸。本發明的注射液具有制備工藝簡單可控、穩定性好和安全性高的優點。

技術領域

本發明涉及一種釓塞酸二鈉注射液藥物組合物及其制備方法，本發明提供的藥物組合物質量穩定，臨床使用安全；而且本發明提供的制備工藝簡單可控。

背景技術

釓塞酸二鈉注射液最早由德國先靈公司(后與拜耳合并)研制，于2004年3月26日首先在瑞典上市，批準的適應癥為用于肝臟T1加權磁共振成像(MRI)；商品名： Primovist。隨后，在日本和美國等國家和地區上市，2011年在我國批準上市。

釓塞酸二鈉注射液的主要成分 為釓塞酸二鈉。現有技術公開了一種釓塞酸二鈉注射液的制備方法，由氧化釓和塞酸(EOB-DTPA)制備成釓塞酸二鈉注射液，該制備方法需在制備注射液的同時發生反應生成活性成分釓塞酸二鈉，而游離釓和塞酸均具有一定的毒副作用，反應不好控制，從而導致制劑工藝質量控制風險大。

另一方面，釓塞酸二鈉注射液在臨床上主要作為肝造影劑使用，其提高了肝臟病變的檢測靈敏度。但研究發現，制劑中的活性成分釓塞酸二鈉在放置過程中不夠穩定，釓容易游離出來，致使產品質量下降，而且游離釓會對患者產生一定的毒副作用。因此需要提供一種產品質量穩定、臨床使用安全，并且制備工藝簡單可控，重現性好的釓塞酸二鈉注射液，以滿足臨床需求。

發明內容

為解決上述問題，本發明的目的在于提供一種成分穩定，質量優異，符合臨床安全的釓塞酸二鈉注射液藥物組合物；另一方面還提供一種制備上述藥物組合物的方法，本發明提供的制備方法工藝簡單可控、重現性好，更有利于社會化大生產。

為了抑制釓塞酸二鈉中的釓游離出來，本發明在處方中加入適量配體塞酸，以形成釓塞酸二鈉和塞酸的混合物作為制劑原料，提高了釓塞酸二鈉的穩定性。同時，對釓塞酸二鈉混合物中配體塞酸的含量嚴格控制，防止其產生毒副作用，達到安全標準。

經多次實驗研究發現，釓塞酸二鈉混合物中的配體塞酸的質量占釓塞酸二鈉混合物總質量的百分比在0.10wt％以下時，釓容易游離析出形成不穩定態，致使澄清度在放置過程中持續下降。當提高混合物中配體塞酸的含量時，釓塞酸二鈉的穩定性逐步提高。另一方面，釓塞酸二鈉混合物中的配體塞酸的含量過高，會產生一定的毒性作用，需要對塞酸含量的上限進行控制，安全性實驗證明，控制配體塞酸釓塞酸二鈉混合物總質量的百分比在0.80wt％以下時，制劑安全性可得到保障。

本發明是通過以下技術方案實現的：

本申請的目的在于，提供一種釓塞酸二鈉注射液藥物組合物，每100mL所述注射液由包括以下的成分制備而成：釓塞酸二鈉混合物以釓塞酸二鈉計18.143g、氯化鈣 0.0045～0.040g和氨丁三醇0.05～0.20g，其中所述釓塞酸二鈉混合物中包含質量百分比為99.20wt％～99.90wt％的釓塞酸二鈉和0.10wt％～0.80wt％的塞酸。

進一步優選地，所述釓塞酸二鈉混合物中包含質量百分比為99.23wt％～99.64wt％的釓塞酸二鈉和0.36wt％～0.77wt％的塞酸。

更優選地，所述釓塞酸二鈉混合物包含質量百分比為99.40wt％～99.55wt％的釓塞酸二鈉和0.45wt％～0.60wt％的塞酸。

在部分優選的實施方式中，每100mL所述注射液中包括氯化鈣0.016～0.035g。

進一步優選地，每100mL所述注射液中包括氯化鈣0.023g。