[發明專利]ACC抑制劑的光學異構體及其應用

在審

• 申請號: 201910071777.X
• 申請日: 2019-01-25
• 公開（公告）號: CN111484504A
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發明（設計）人: 趙立文;全旭;李超;張亞楠;鄭國闖;羅睿
• 申請（專利權）人: 南京圣和藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/519;A61P1/16;A61P3/10;A61P3/04;A61P35/00
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本發明屬于醫藥化學領域，涉及一類ACC抑制劑的光學異構體及其應用，具體地，本發明提供式I或式II所示的光學異構體或其水合物、溶劑合物、結晶或藥學上可接受的鹽，它們的制備方法以及含有這些光學異構體或其水合物、溶劑合物、結晶或藥學上可接受的鹽的藥物組合物和它們用于治療腫瘤的用途。本發明的化合物對ACC具有好的抑制活性，非常有希望成為療效更高、副作用更小的ACC表達相關疾病，例如纖維化疾病、代謝性疾病、癌癥或者組織增生類疾病的治療劑，

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及一類ACC抑制劑的光學異構體或其水合物、溶劑合物、結晶或藥學上可接受的鹽，它們的制備方法以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物用于治療ACC表達相關疾病的用途。

背景技術

乙酰輔酶A羧化酶(ACC)是催化乙酰輔酶A反應生成丙二酰輔酶A的生物素酶，該催化反應是制約脂肪酸合成第一階段的限速步驟。在哺乳動物中，ACC以兩種組織特異性同功酶的形式存在，其中ACC1主要存在于脂質生成組織，如肝臟和脂肪，而ACC2主要存在于氧化組織，如肝臟、心臟和骨胳肌。ACC1和ACC2是由獨立基因編碼，雖然呈現不同的細胞分布，但二者共有75％的總體氨基酸序列一致性。在肝臟中，脂肪酸(FA)的合成和伸長是通過ACC1催化乙酰輔酶A生成的丙二酰基輔酶A，從而促使三酸甘油酯形成和極低密度脂蛋白(VLDL)產生。在合成脂肪酸能力有限的心臟和骨胳肌中，由ACC2形成的丙二酰基輔酶A發揮調控FA氧化的功能[Tong L,Harwood HJ Jr.J Cell Biochem.2006,99(6):1476-1788.]。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)被認為是肝臟代謝異常的兩種表現，是目前最為常見的慢性肝病，而且其發病率正在逐年攀升。其中NASH可能會進一步發展為肝硬化和肝癌，可能引起由肝臟疾病引起的死亡。目前該類疾病缺乏有效的治療策略，現有治療藥物仍然是以噻唑烷二酮類為代表的胰島素增敏劑和抗氧化劑(如維生素E)，此外包括降脂藥物、血管緊張素受體拮抗劑、多不飽和脂肪酸等，治療效果非常有限。在目前的多項研究中，ACC1和ACC2被認為是有望治療NAFLD和NASH的藥物作用靶點[Geraldine Harriman,Jeremy Greenwood,Sathesh Bhat,et al.Proc NatlAcadSciU.S.A.2016,113(13):E1796-E1805.]。

對于靶向ACC途徑的藥物研究已有一定進展和研究基礎，通過抑制ACC1和ACC2可以抑制肝臟細胞內脂肪的從頭(de novo)合成，該治療方案可顯著降低肝臟脂肪含量和硬化程度，同時較早降低肝纖維化標志物水平。另有研究表明，對ACC1和ACC2同時抑制可降低腫瘤組織中重新產生FA的能力，具有抑制腫瘤細胞生長的作用[Svensson RU,Parker SJ,Eichner LJ,et al.NatMed.2016,22(10):1108-1119.]。不過，仍然需要開發更優異的ACC抑制劑，以便獲得活性更優且安全性更高的藥物，從而用于治療ACC介導的事件相關的疾病，如纖維化疾病、代謝性疾病、腫瘤和增生性疾病。

此外，大量文獻數據表明，手性藥物的光學異構體具有不同的藥效學、藥代動力學和毒理學性質。而本申請的發明人前期通過一系列藥理研究表明，本發明的ACC抑制劑具有良好的成藥性，因此，合成其光學異構體，并對它們進行生物活性、毒性和副作用的研究，對于該類化合物的成藥性研究具有重要的指導意義，值得進行深入的開發。

發明內容

本發明的一個目的是提供式I或式II所示的具有ACC抑制活性的光學異構體或其水合物、溶劑合物、結晶或藥學上可接受的鹽，

和

本發明的另一個目的是提供制備本發明的式I或式II所示的光學異構體或其水合物、溶劑合物、結晶或其藥學上可接受的鹽的方法。