[發明專利]一種大位阻呫噸酮及其衍生物的串聯環化合成方法

有效

• 申請號: 201910071602.9
• 申請日: 2019-01-25
• 公開（公告）號: CN109776558B
• 公開（公告）日: 2021-10-19
• 發明（設計）人: 鄭超;魏俊杰;王煜;李小寶;鄭彩娟;陳光英;宋鑫明
• 申請（專利權）人: 海南師范大學
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;C07D493/14
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 肖宇揚;付靜

本發明提供一種大位阻呫噸酮及其衍生物的串聯環化合成方法，其特征在于：在135～145℃下，按照當量比通式Ⅰ化合物：通式Ⅱ化合物＝1～2：1～3，使通式Ⅰ化合物和通式Ⅱ化合物在銅催化劑和三苯基膦添加劑的作用下，生成通式Ⅲ化合物；所述通式Ⅰ化合物為通式Ⅱ化合物為所述通式Ⅲ化合物為通式中的R1、R2、R3和R4中至少有一個為異戊烯基。本發明分別建立起大位阻呫噸酮天然產物化合物兩端的片段，并使其在銅催化下發生酰化串聯環化反應，高效地實現了大位阻呫噸酮天然產物及其衍生物的合成。

技術領域

本發明屬于天然產物合成領域，具體地，涉及一種大位阻呫噸酮及其衍生物的串聯環化合成方法。

背景技術

紅厚殼屬(calophyllum)為藤黃科(Guttiferae)植物，全世界約有80余種，主要分布于亞洲熱帶地區，其次是南美洲和大洋洲，我國主要有4種，分別為紅厚殼(Calophylluminophyllum Linn)，薄葉紅厚殼(C.membranaceum Gardn.et Champ.)，C.thorelii Pierre和滇南紅厚殼，分布于海南、廣東、廣西、臺灣等省區，其中海南薄葉紅厚殼是海南特有植物，又稱薄葉胡桐，在海南除西北部外均有生長。紅厚殼屬植物有很高的藥用價值，在民間，紅厚殼葉用作治療外傷出血、跌打損傷和風濕骨痛等。國外學者對紅厚殼屬植物的葉、莖、根、皮、種子等部位的化學成分進行了大量的研究，得到了呫噸酮類(Xanthones)、香豆素類(Coumarins)、黃酮類(FLavonofds)、萜類(Terpennids)等多種類型化合物。經藥理活性研究表明，呫噸酮類化合物具有抗白血病、抗腫瘤、抗炎抗菌、抗細胞素等作用；黃酮類化合物具有祛風濕、治療皮膚炎癥等活性。利用現代色譜分離技術對薄葉紅厚殼(Calophyllummembranaceum Gardn.et Champ.)的根和莖的乙醇提取物進行分離純化，通過理化性質和波譜方法鑒定，其中一部分為具有異戊烯基衍生的呫噸酮化合物。根據近期的研究報道，此類具有異戊烯基衍生的呫噸酮化合物是具有很好的抗腫瘤活性的。

呫噸酮類化合物是重要的天然產物，主要來源于大自然中的植物和微生物中，經生物途徑合成的呫噸酮類化合物中，取代基的類型和取代位置都是有限的，利用化學合成的方法，可以合成自然界中不存在的化合物，這不僅能豐富呫噸酮的化合物類型，利于其構效關系的研究，還能有目的的設計合成具有特定結構的呫噸酮類化合物，從而找到活性最好的呫噸酮化合物。鑒于以上理由，人們在幾十年前就開始呫噸酮類化合物的化學合成方法研究果。據文獻報道，目前合成呫噸酮類化合物的方法主要有：通過Friedel-Crafts反應在2-芳基醚苯甲酰氯、2-芳基醚苯甲酸在強酸(PPA，MsOH-P2O5)存在下脫水關環、或者2-羥基-2’-氟苯甲酮脫氟化氫關環，對于芳環上2’位具有易離去官能團時候均可用此方法被2位上的羥基發生取代反應。然而，目前合成呫噸酮類化合物都需要預先合成芳基醚類型底物，而且只應用于取代基較少的簡單產物。

發明內容

本發明的目的是提供一種大位阻呫噸酮及其衍生物的串聯環化合成方法，以解決上述技術問題中的至少一個。

根據本發明的一個方面，提供一種大位阻呫噸酮及其衍生物的串聯環化合成方法，其特征在于：在135～145℃下，按照當量比為：通式I化合物：通式II化合物＝1～2∶1～3，使通式I化合物和通式II化合物在銅催化劑和三苯基膦添加劑的作用下，生成通式III化合物；所述通式I化合物為通式II化合物為通式III化合物為通式中的R1、R2、R3和R4中至少有一個為異戊烯基。

優選地，銅催化劑為氯化銅。

優選地，為通式I化合物和通式II化合物的反應提供磷酸鉀作為其同催化劑、甲苯作為溶劑，生成通式III化合物。

優選地，以間苯三酚和以式IV化合物為反應原料，以式IV化合物：間苯三酚＝0.8～1.2∶0.8～2的當量比投料，按照以下具體合成路線制備所述通式III化合物：