[發(fā)明專利]一種環(huán)磷酰胺的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910070427.1
• 申請日: 2019-01-25
• 公開（公告）號: CN109535201B
• 公開（公告）日: 2020-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉志;卓長城;李響;劉子暢
• 申請（專利權(quán)）人: 連云港貴科藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07F9/6584
• 分類號: C07F9/6584
• 代理公司: 北京科家知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11427
• 代理人: 陳娟

本發(fā)明提供一種環(huán)磷酰胺的合成方法，通過二氯乙烷，多聚磷酸，醋酐混合溶液中緩慢加入三氯氧磷，滴加3?氨基丙醇，制得2?氯?2?氧代?[1.3.2]氧氮磷雜環(huán)己烷；加入二氯乙烷和5a分子篩，通入氨氣，保持4個大氣壓下，加熱至120℃，反應(yīng)2?2.5小時，處理得到環(huán)磷酰胺。本發(fā)明反應(yīng)條件相對溫和，收率、含量高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及涉及一種環(huán)磷酰胺的合成方法。

背景技術(shù)

環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX，C7H15C12N2O2P，化學名為N，N-雙-(β-氯乙基)-N′-(3-羥丙基)磷酰二胺內(nèi)酯))是進入人體內(nèi)被肝臟或腫瘤內(nèi)存在的過量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，變?yōu)榛罨饔眯偷牧柞０返娑鹱饔玫牡骖愌苌铩？沽鲎V廣，是第一個所謂″潛伏化″廣譜抗腫瘤藥，對白血病和實體瘤都有效。

本品在體外無活性，主要通過肝臟P450酶水解成醛磷酰胺再運轉(zhuǎn)到組織中形成磷酰胺氮芥而發(fā)揮作用。環(huán)磷酰胺可由脫氫酶轉(zhuǎn)變?yōu)轸攘柞０范Щ睿蛞员┤┬问脚懦觯瑢?dǎo)致泌尿道毒性。屬于周期非特異性藥，作用機制與氮芥相同。

作為抗腫瘤藥，用于惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、尤因肉瘤、軟組織肉瘤以及急性白血病和慢性淋巴細胞白血病等。對睪丸腫瘤、頭頸部鱗癌、鼻咽癌、橫紋肌瘤、骨肉瘤也有一定療效。目前多與其他抗癌藥組成聯(lián)合化療方案。

現(xiàn)有的環(huán)磷酰胺的合成方法中主要的合成路線為：三氯氧磷和3-氨基丙醇反應(yīng)生成2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷雜環(huán)己烷，再和二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽反應(yīng)生成環(huán)磷酰胺。在此反應(yīng)過程中收率較低，且副反應(yīng)較多。

中國專利(CN1268950A)公開了一種環(huán)磷酰胺的合成方法，將磷酰鹵和兩種不同通式的形式的有機堿，在惰性溶劑或稀釋劑存在的條件下，加入如吡啶、三乙胺、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽作為縛酸劑的輔助堿反應(yīng)，起始反應(yīng)溫度保持在-40℃至20℃，當反應(yīng)半小時后升高溫度到100℃；如果再反應(yīng)前加入添加劑(分子篩、各種形式的氧化鋁等)處理反應(yīng)物混合物，可以減少副產(chǎn)物的形成；經(jīng)過萃取、結(jié)晶過程、干燥得到產(chǎn)物。該工藝雖然可以在相對寬的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，但其在常壓下進行反應(yīng)，反應(yīng)效率低，產(chǎn)品收率低，純度不高。

中國專利(CN108676032A)采用醋酐將(R)-1-(2-疊氮基)-N，N-二甲基苯基乙胺酰化生成乙酰化產(chǎn)物，然后氨化反應(yīng)后、高壓下氫化還原，加入甲苯溶液中滴加三氯氧磷通入氨水得到產(chǎn)物。該工藝制備的(R)-1-(2-疊氮基)-N，N-二甲基苯基乙胺原料需要在-50℃低溫下進行，對設(shè)備要求很高，后續(xù)合成步驟多，雜質(zhì)含量高。

中國專利(CN107936061A)公開了一種環(huán)磷酰胺的合成方法，向反應(yīng)瓶中加入二氯乙烷，緩慢加入三氯氧磷，降溫至-5℃，開始滴加3-氨基丙醇、三乙胺的混合溶劑，滴加完畢反應(yīng)，制得2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷雜環(huán)己烷溶液；然后將溶液轉(zhuǎn)入壓力反應(yīng)瓶中，加入三乙胺，控溫持續(xù)通入氨氣，保持一定壓力反應(yīng)。反應(yīng)液分出有機相加，減壓濃縮有機相至干，加入溶劑析晶得到環(huán)磷酰胺。該發(fā)明的問題是第一步反應(yīng)溫度過高，且兩步都用到了大量的三乙胺，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，且第二步反應(yīng)，在重復(fù)上述實驗過程無法進行反應(yīng)。

中國臺灣地區(qū)專利(TW1546312A)公開了無溶劑制備環(huán)磷酰胺的合成方法，包括將雙(2-氯乙基)胺酰酸，催化劑和N-甲基嗎啉置于反應(yīng)瓶中，將瓶內(nèi)反應(yīng)物冷卻至4℃，再將三氯氧磷(POCl3)緩慢滴加入，室溫下攪拌5小時后，繼續(xù)降溫至4℃，滴加入3-氨基-1丙醇，然后在室溫下攪拌15小時，然后經(jīng)過萃取結(jié)晶得到產(chǎn)物，該工藝對溫度要求比較嚴格，不同階段都需要控制不同的溫度，反應(yīng)步驟復(fù)雜，反應(yīng)效率低，需要控制低溫環(huán)境。

基于現(xiàn)有技術(shù)中存在各種問題，急需提供一中操作簡便，產(chǎn)品收率高，成本低的環(huán)磷酰胺的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容