[發明專利]一種恩替卡韋的合成方法

在審

• 申請號: 201910070410.6
• 申請日: 2019-01-25
• 公開（公告）號: CN109593090A
• 公開（公告）日: 2019-04-09
• 發明（設計）人: 劉志;卓長城;李響;劉子暢
• 申請（專利權）人: 連云港貴科藥業有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 北京科家知識產權代理事務所(普通合伙) 11427
• 代理人: 陳娟

本發明提供一種恩替卡韋的合成方法，所述方法縮合閉環反應、溴化加成反應、還原反應，witting反應等等步驟制得。本發明反應原料易得，反應過程操作簡單，反應設備要求低，反應條件相對溫和，收率、含量高。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及涉及一種恩替卡韋的合成方法。

背景技術

恩替卡韋(Entecavir)為環戊基鳥嘌呤核苷類似物，是一種選擇性抗HBV的口服核苷類藥物。國外有對于合成方面的專利主要有：WO9809964和WO2004052310。WO980996所報道的線路，基本上每一步反應中間體的提純都需要用到柱層析，得到的最終產品提純也非常困難，收率很低，故一般都不使用。百時美-施貴寶公司的合成路線(即WO2004052310)，采用環戊二烯鈉作為原料，通過一系列的反應，得到最終產品。

中國專利(CN107163049A)公開了以丁二醛為原料，在催化量的(R)-脯氨酸和二芐胺三氟乙酸鹽存在下先合成得光學純的雙環烯醛，然后用甲基保護羥基，再使用三(三苯基膦)氯化銠作為催化劑脫羰得到(3aS，6aR)-2-甲氧基-3，3a，6，6a-四氫-2H-環戊并[b]呋喃。硫酸存在下進行Prins反應得到Corey內酯的還原產物，然后將所有羥基用TBS脫保護，選擇性脫掉2位的保護基團，在醋酸鉛存在下進行脫羧反應得到甲烯基化合物。最后利用常規方法引入鳥嘌呤并脫保護得到恩替卡韋。雖然該工藝采用的初始原料簡單，但是脫水閉環反應工藝復雜，且該技術方案每個步驟也需要析柱除雜。

中國(CN105037363A)一種恩替卡韋化合物及其中間體的合成方法，以(S)-3-羥基己二酸二甲酯為起始原料，通過羥基TBS保護、Dieckmann縮合反應、酮保護成縮酮、酯基還原成羥基、羥基保護、脫保護、酮成烯醇硅醚、Rubottom氧化反應制得中間體9；中間體9經wittig反應、Mitsunobu反應、脫硅保護基、堿性水解，制得恩替卡韋。雖然該工藝制備條件相對溫和，但是原料復雜、制備步驟復雜，且每一個合成步驟也需要析柱除雜。

中國專利(CN102952136A)公開了一種恩替卡韋，以6-芐氧基鳥嘌呤，直接與3R，4S)-4-芐氧-3-亞甲基芐氧-2-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環)-茂醇)、三苯基磷反應。再加入分子篩除雜后進一步柱層析分離除雜，然后在計入高碘酸鈉和硼氫化鈉反應，繼續進一步柱層析分離除雜除雜，再與4-二甲胺基吡啶、甲基磺酰氯反應，進一步析柱除雜，再加入2-甲氧基乙醇、中間體的DMF溶液，經萃取后，進一步析柱除雜，最后加入鹽酸反應，萃取后再加入三氯化硼反應后萃取分離。該工藝采用的原料復雜，反應需要多步的析柱除雜處理，工藝復雜，且產品純度難以保障。

中國專利CN102225938A)公開了恩替卡韋-水合物新合成工藝，該工藝以單體環戊二烯為起始原料，通過成鹽、硅烷化、縮合、還原、拆分、酯化、還原、脫硅烷化、羥基保護、環氧化、縮合、烯化、脫保護等13步反應制得了恩替卡韋一水合物。該工藝采用的原料與加入金屬鈉鹽化反應劇烈，對設備安全性能要求高，且雜質難以脫除，合成步驟多，反應過程中加入的原料較多，造成分離提出困難。

基于現有技術中制備恩替卡韋工藝中存在的各種問題，如原料不易得到、收率低、成本高、反應復雜、純度差等缺陷。因此，對工藝的改進需要有新的突破。

發明內容

本發明的目的在于提供一種操作簡便，產品收率高，成本低的恩替卡韋的合成方法。該方法縮合閉環反應、溴化加成反應、還原反應，witting反應等等步驟制得。本發明反應原料易得，反應過程操作簡單，反應設備要求低，反應條件相對溫和，收率、含量高。

為了實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一種恩替卡韋的合成方法，其特征在于：所述方法包括如下步驟：

步驟1