[發明專利]一種恩替卡韋的合成方法

在審

• 申請號: 201910070410.6
• 申請日: 2019-01-25
• 公開（公告）號: CN109593090A
• 公開（公告）日: 2019-04-09
• 發明（設計）人: 劉志;卓長城;李響;劉子暢
• 申請（專利權）人: 連云港貴科藥業有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 北京科家知識產權代理事務所(普通合伙) 11427
• 代理人: 陳娟

1.一種恩替卡韋的合成方法，其特征在于：所述方法包括如下步驟：

步驟1

化合物1在5％的氫氧化鈉水溶液中，密閉加熱至120℃，反應2小時后，酸化，過濾洗滌；

步驟2

化合物2溶于二氯乙烷后，加入氫溴酸和液溴1∶1的溶液，0℃保溫1小時后，升溫至30℃保溫24小時，加入碳酸鉀中和，過濾洗滌得到化合物3；

步驟3

將化合物3在二氯乙烷溶劑中，加入氫氧化鈉和乙醇的混合溶液，加熱至80℃回流24小時，酸化，濃縮洗滌；

步驟4

將三苯基甲基溴化膦加入四氫呋喃中氮氣保護下，冷卻至0℃，加入叔丁醇鉀，加畢，升至室溫反應2小時，加入溶于四氫呋喃中的化合物4，室溫攪拌反應24小時，加入水，減壓濃縮去除四氫呋喃，乙酸乙酯萃取后，洗滌濃縮干燥，粗品柱層析得化合物5；

步驟5

化合物5，化合物6，按摩爾比1∶1.2加入到DMF溶劑中，加入氫氧化鋰，在80℃反應24小時，加入乙酸乙酯萃取后，洗滌有機相，濃縮得到化合物7；

步驟6

化合物7溶于異丙醇后，降溫至0℃，加硼氫化鈉，攪拌24小時，滴加氯化銨溶液，攪拌一小時，加乙酸乙酯，萃取后，洗滌有機相，濃縮得到化合物8；

步驟7

化學物8加入到2M的氫氧化鈉溶液中，加熱至70℃，反應4小時，冷卻后，鹽酸調節中性，打漿2小時后，過濾得到恩替卡韋9。

2.根據權利要求1所述的恩替卡韋的合成方法，其特征在于：所述步驟2中，所述氫溴酸和液溴的溶液的加入摩爾量為化合物2的2-2.04倍。

3.根據權利要求1所述的恩替卡韋的合成方法，其特征在于：所述步驟3中，氫氧化鈉和乙醇的混合溶液的制備方法為先將過量的氫氧化鈉加入無水乙醇中，超聲分散2小時后，過濾即可。

4.根據權利要求1所述的恩替卡韋的合成方法，其特征在于：所述步驟3中，氫氧化鈉和乙醇的混合溶液的加入量為化合物3的4-5質量倍數。

5.根據權利要求1所述的恩替卡韋的合成方法，其特征在于：所述步驟4中，叔丁醇鉀的摩爾量為三苯基甲基溴化膦的1-1.02倍。

6.根據權利要求1所述的恩替卡韋的合成方法，其特征在于：所述步驟5中，氫氧化鋰的摩爾量為化合物5的1-1.02倍。

7.根據權利要求1所述的恩替卡韋的合成方法，其特征在于：所述步驟6中，氯化銨溶液的濃度為20％，加入體積量與異丙醇相同，緩慢滴加。