[發明專利]丁苯酞脂微球注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 201910068792.9
• 申請日: 2019-01-24
• 公開（公告）號: CN110101658B
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發明（設計）人: 付冀峰;王文娟;張舒
• 申請（專利權）人: 北京睿悅生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/365;A61K47/44;A61P9/10
• 代理公司: 北京國帆知識產權代理事務所(普通合伙) 11334
• 代理人: 李波;劉宇航

本發明提供了一種丁苯酞脂微球注射液及其制備方法，所述丁苯酞脂微球注射液包括油脂類化合物、丁苯酞和注射用水，所述油脂類化合物、丁苯酞和注射用水的重量比為1：0.001?0.003：3?8。本發明的丁苯酞脂微球注射液的濃度較低，相比脂肪乳劑，穩定性更高，對于最佳治療時間為6小時內的腦卒中等心腦血管疾病具有極好的治療效果；同時還具有相對較小的平均粒徑，且跨距指數低，即粒徑分布小，同時具有較大的Zeta電位絕對值，從而具有良好的穩定性。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，更具體地，涉及一種丁苯酞脂微球注射液及其制備方法。

背景技術

3-正丁基苯酞(3-n-butylphthalide，簡稱NBP)，全名3-丁基-1(H)-異苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是從芹菜籽中提取出來的消旋體，也可人工合成。NBP可以縮小局灶性腦缺血后的梗死灶，增加缺血區腦血流量和改善腦缺血區微循環，保護線粒體功能，減輕神經功能損傷的程度，改善全腦缺血后腦的能量代謝等，作用于腦缺血病理的多個環節。中國專利98125618.X、03137457.3、200310100222.2和200410001748.X分別公布了丁苯酞在抗血栓形成及抗血小板聚集、左旋正丁基苯酞在預防和治療癡呆、腦梗塞及腦缺血藥物中的應用。

由于丁苯酞是油狀液體，對靜脈給藥帶來較大的困難，目前上市的只有軟膠囊和注射液(輸液)，軟膠囊是將其溶于油相制成軟膠囊，直接口服，但該藥體內半衰期短，首過效應強。因此，常規的口服給藥制劑存在著起效慢、生物利用度低等問題。而對于腦卒中等心腦血管疾病發病后的6小時內為最佳治療時間。此外，丁苯酞軟膠囊還存在著毒副作用高的問題，例如注射液是用羥丙基β-環糊精助溶后給予靜脈滴注，但羥丙基β-環糊精的腎毒性較高，不容忽視。

為此，專利CN100367951C公開了一種丁苯酞靜脈乳劑及其應用，其優勢在于：掩蓋丁苯酞的特殊香味；增加丁苯酞的溶解度和穩定性，從而提高生物利用度；靜脈注射乳劑后，可增加丁苯酞腦組織的靶向性，降低其毒副作用等。但是，該丁苯酞靜脈乳劑依舊存在著主藥濃度大(1～5g/100ml)、粒徑大且分布廣以及乳劑穩定性差等問題。因此，上述問題可能導致丁苯酞乳劑藥效降低，無法長期保存，乳劑易于團聚甚至不可用等結果。

發明內容

本發明需要解決的問題是丁苯酞乳劑粒徑大且分布廣以及穩定性差等問題；提供一種丁苯酞脂微球注射液，使具有主藥濃度低(13.5～40mg/100ml)，同時產生的毒副作用相應較低，具有相對較小的平均粒徑，且粒徑分布窄，并且具有較大的Z電位絕對值，具有良好的穩定性。

本發明提供了一種丁苯酞脂微球注射液，包括油脂類化合物、丁苯酞和注射用水，其中，所述油脂類化合物、丁苯酞和注射用水的重量比為1：0.001-0.003：3-8。

根據本發明的一個實施方式，所述油脂類化合物包括大豆油、蛋黃卵磷脂、甘油和油酸鈉。

根據本發明的一個實施方式，基于100重量份的所述油脂類化合物，包括，所述大豆油70-80重量份；蛋黃卵磷脂5-10重量份；甘油15-20重量份；油酸鈉0.1-0.5重量份。

根據本發明的一個實施方式，所述的丁苯酞脂微球注射液，其脂微球平均粒徑為50-300nm。

根據本發明的一個實施方式，所述的丁苯酞脂微球注射液，其脂微球平均粒徑為100-250nm。