[發明專利]3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)喹啉酮衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201910068653.6
• 申請日: 2019-01-24
• 公開（公告）號: CN109651354A
• 公開（公告）日: 2019-04-19
• 發明（設計）人: 潘成學;袁靜梅;蘇桂發;陳南英;李曉娟
• 申請（專利權）人: 廣西師范大學
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;C07D417/14;C07D277/64;A61P35/00;A61K31/4709
• 代理公司: 南寧東智知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 45117
• 代理人: 巢雄輝;裴康明

本發明提供一類3?(2?苯并噻唑基)?4(1H)喹啉酮衍生物及其制備方法和應用，該類化合物具有3?(2?苯并噻唑基)?4(1H)喹啉酮結構，通式為，其有很好的抗腫瘤活性，部分化合物還可誘導腫瘤細胞發生發泡性死亡，在體外及體內均表現良好的抗腫瘤效果。

技術領域

本發明涉及有機化學及藥物化學技術領域，具體涉及3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)喹啉酮衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

Caspase依賴的細胞程序性死亡，通常也稱細胞凋亡，是目前研究得最為深入的細胞程序性死亡方式。而細胞發泡性死亡，通常被稱為旁凋亡，是有別凋亡的細胞程序性死亡方式，也是一種Caspase非依賴性的細胞程序性死亡方式。能誘導腫瘤細胞發生發泡性死亡的化合物，在應對腫瘤耐藥方面具有良好的應用前景(Nat.Cell Biol.2017,19,1014-1015.)。近幾年來，許多抗腫瘤天然產物(Pharmacol.Ther.2016,162,120-133.)，包括紫杉醇(Paclitaxel)、姜黃素(Curcumin)、蛇孢菌素A(ophiobolin A)、雷公藤紅素(Celastrol)等陸續被發現可誘導癌細胞發生發泡性死亡。隨著研究的深入，一些可誘導細胞旁凋亡合成有機小分子(J.Med.Chem.2016,59,5063-5076；PLoS One 2015,10,e0120709/1-e0120709/14；Cancer Sci.2017,108,1032-1041；Cell Death Dis.2017,8,e2807；CancerCell 2015,28,240-252.)、金屬配合物(Chem.Sci.2017,8,6865-6870；Eur.J.Pharmacol.2017,815,147-155；J.Am.Chem.Soc.2017,139,14302-14314；Chem.Sci.2016,7,6115-6124；Metallomics 2016,8,286-297.)、納米粒子(Small 2018,xx-xxDOI:10.1002/smll.201702446.)及病毒(EMBO J.2017,36,1653-1668.)等陸續被發現具有誘導癌細胞發生發泡性死亡的作用。

我們前期在研究3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)-喹啉酮類化合物時，發現這類化合物具有良好的抗腫瘤作用，并發展了一條以芳胺為起始原料來制備這類化合物的新方法(Scheme 1)，相關研究發現我們已經申請了專利保護(專利申請號：201810289152.6)。

由于Scheme 1中由D合成E的反應中，需要用到鹵代胺類化合物，但適合我們需要的該化合物商品化的產品只有N,N-二甲基氯乙胺和N,N-二甲基氯丙胺，使得我們無法獲得更多結構多樣化的產物，特別是側鏈結構多樣化的產物。

為此，研究更多的3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)喹啉酮衍生物，以制備新的抗腫瘤藥物是我們研究的重點。

發明內容

本發明提供一類3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)喹啉酮衍生物及其制備方法和應用，該類化合物具有3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)喹啉酮結構，有很好的抗腫瘤活性，部分化合物還可誘導腫瘤細胞發生發泡性死亡，在體外及體內均表現良好的抗腫瘤效果。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：

具有通式(Ⅰ)的3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)喹啉酮衍生物：

其中：R¹表示F原子、Cl原子、Br原子、I原子、烷基、烷氧基、硝基或羥基。