[發明專利]4-氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201910068631.X
• 申請日: 2019-01-24
• 公開（公告）號: CN109705037A
• 公開（公告）日: 2019-05-03
• 發明（設計）人: 潘成學;王增博;蘇桂發;劉晴晴;李曉娟
• 申請（專利權）人: 廣西師范大學
• 主分類號: C07D215/54
• 分類號: C07D215/54;A61K31/4706;A61K31/4709;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 南寧東智知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 45117
• 代理人: 巢雄輝;裴康明

本發明提供一類4?取代氨基喹啉?3?甲酸酯衍生物及其制備方法和應用，4?氨基喹啉?3?甲酸酯衍生物通式為：。該類化合物在體外表現出很好的抗腫瘤活性，能應用于制備抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明涉及有機化學及藥物化學技術領域，具體涉及4-氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

發現更多高效低毒的新抗腫瘤化合物,一直是藥物化學研究的一個重點領域.4-氨基喹啉類化合物具有廣泛生理活性,目前有許多具有4-氨基喹啉結構單元的藥物已經在臨床上廣泛應用,是新藥研發中重要的優勢結構單元.本專利我們發展了一條新的合成4位為N-ω-二烷氨乙氨基或丙氨基取代喹啉-3-甲酸酯類化合物的合成方法,并發現這類新化合物具有很好的抗腫瘤活性。目前,該類化合物的合成僅有European Journal ofMedicinal Chemistry(2015),92,818-838一篇文獻報道,該報道的合成路線如下Scheme 1所示:

Scheme 1文獻報道的合成路線及合成條件

具體為：以對碘苯胺26為原料,經6步反應合成得到6-碘-4-(2-二乙氨)乙氨基喹啉-3-甲酸乙酯32，該合成路線需要6步反應,作者只合成出一個化合物32,而且對該化合物的生物活性研究目前也沒有文獻報道。

發明內容

本發明提供一類4-取代氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物及其制備方法和應用，該類化合物在體外表現出很好的抗腫瘤活性，能應用于制備抗腫瘤藥物，為抗腫瘤藥物的研究提供了更廣闊的思路。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：

具有通式(Ⅰ)4-氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物：

其中：R¹分別是氫原子、甲基或甲氧基；R²是氫原子、甲基、乙基、正丙基；R³是N,N-二乙基丙基、N,N-二甲基丙基、1-六氫吡啶基乙基、4-嗎啉基丙基、正丁基、N,N-二異丙基乙基、1-四氫吡咯基乙基。

進一步的，具有通式(Ⅰ)4-氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物的制備方法，包括以下步驟：

所述R²是乙基時；

S1.依次向容器中加入化合物1乙醇和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯,在攪拌和氮氣/惰性氣體保護下,加熱回流反應，反應結束后冷卻,除去乙醇,得到化合物2

S2.繼續加入POCl₃,在攪拌和氮氣/惰性氣體保護下,95～110℃加熱反應，反應結束后，除去POCl₃,加入冰水,調節溶液的pH值至6.9～7.5,萃取,合并有機相,再用飽和食鹽水洗,干燥,過濾并濃縮,用柱層析提純,得到化合物3

S3.依次將化合物3、R³NH₂、甲苯加入到容器中,在攪拌和氮氣/惰性氣體保護下，85～100℃加熱反應,冷卻,減壓除去溶劑甲苯,用柱層析提純,得化合物4

更進一步的，所述R²是氫原子時；

還包括步驟S4：S4.化合物4水解反應，反應完成后冷卻，調節pH為3～4，抽濾得化合物4

更進一步的，所述R²是甲基/正丙基時；

還包括步驟S5：S5.化合物4和甲醇/丙醇在催化劑作用下進行酯化反應，得化合物4

優選的，所述步驟S1中，加熱回流反應的溫度為75～95℃，反應時間為7～9h。

優選的，所述步驟S2中，加熱反應的時間為6～10h。