[發(fā)明專(zhuān)利]潑尼松龍醋酸戊酸酯的化學(xué)合成工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910068250.1
• 申請(qǐng)日: 2019-01-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109608511B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 汪武訓(xùn);戚興凱;李游;華吉濤
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海新華聯(lián)制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07J5/00
• 分類(lèi)號(hào): C07J5/00
• 代理公司: 上海華工專(zhuān)利事務(wù)所(普通合伙) 31104
• 代理人: 繆利明

本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種潑尼松龍醋酸戊酸酯的化學(xué)合成工藝，以潑尼松龍、對(duì)甲苯磺酸、原戊酸三甲酯、二甲基氨基吡啶、吡啶和醋酐為原料，通過(guò)較少的工藝步驟合成了潑尼松龍醋酸戊酸酯，不僅簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工序，顯著降低了生產(chǎn)成本，且收率和產(chǎn)品純度高，適用于工廠的大規(guī)模生產(chǎn)，具有良好的工業(yè)開(kāi)發(fā)價(jià)值和良好的市場(chǎng)應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，是關(guān)于一種潑尼松龍醋酸戊酸酯的化學(xué)合成工藝。

背景技術(shù)

作為腎上腺皮質(zhì)激素的潑尼松龍醋酸戊酸酯，在患處表現(xiàn)出優(yōu)異的抗炎作用，還可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為高安全性的低活性物質(zhì)，廣泛用作濕疹、皮炎、斑疹、蟲(chóng)咬癥、瘙癢、痱子、蕁麻疹等的治療劑?，F(xiàn)有的潑尼松龍醋酸戊酸酯化學(xué)合成工藝方法中，工藝流程不易掌握，生成的純品純度低、制作工序復(fù)雜、生產(chǎn)效率低下且造價(jià)成本高，不適合大規(guī)模的生產(chǎn)。為此，需要研發(fā)新的潑尼松龍醋酸戊酸酯的化學(xué)合成工藝，以解決上述問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種潑尼松龍醋酸戊酸酯的化學(xué)合成工藝，以克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺陷。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

潑尼松龍醋酸戊酸酯的化學(xué)合成工藝，包括如下制備步驟：

S1：潑尼松龍(Ⅰ)用適量二氯甲烷和二甲基亞砜溶清，得到溶清體系，開(kāi)啟氮?dú)獗Ｗo(hù)；

S2：往步驟S1的溶清體系中加入對(duì)甲苯磺酸(PTS)和原戊酸三甲酯，控制反應(yīng)溫度為20～30℃，攪拌反應(yīng)1～2小時(shí)，反應(yīng)完全后，得到含有環(huán)酯物(Ⅱ)的反應(yīng)體系；所述對(duì)甲苯磺酸的加入量為潑尼松龍質(zhì)量的2.5～4％；所述原戊酸三甲酯與潑尼松龍的體積質(zhì)量比為1.5～1.75g/ml；

S3：往步驟S2的反應(yīng)體系中加入適量稀硫酸和有機(jī)助溶劑，控制反應(yīng)溫度為20～30℃，攪拌反應(yīng)1～2小時(shí)，反應(yīng)完全后，得到含有潑尼松龍戊酸酯(Ⅲ)的混合體系；

S4：往步驟S3的混合體系中加入適量二甲基亞砜和水，分層收集下層有機(jī)相，有機(jī)相減壓蒸餾濃縮，再加入適量的二氯甲烷夾帶脫水，得到潑尼松龍戊酸酯粗品；

S5：將步驟S4的潑尼松龍戊酸酯粗品降溫至20～30℃，再加入二甲基氨基吡啶、吡啶、醋酐，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)1～3小時(shí)，得到潑尼松龍醋酸戊酸酯(Ⅳ)粗品；所述二甲基氨基吡啶的加入量為潑尼松龍質(zhì)量的0.6～0.75％，所述吡啶與潑尼松龍的體積質(zhì)量比為0.5～0.6ml/g；所述醋酐與潑尼松龍的體積質(zhì)量比為1.5～1.75ml/g；

S6：將步驟S5的潑尼松龍醋酸戊酸酯粗品加水?dāng)嚢瑁凫o置分層，循環(huán)操作1～5次，收集有機(jī)相，有機(jī)相加入適量有機(jī)助溶劑，并加入少量脫色劑脫色、過(guò)濾，濾餅用適量的二氯甲烷洗滌，合并濾液，濾液常壓蒸餾至物料析出，再加入有機(jī)助溶劑溶解，經(jīng)濃縮、降溫、攪拌、抽濾、洗滌、干燥后得到潑尼松龍醋酸戊酸酯。

根據(jù)本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解，所述二氯甲烷和二甲基亞砜可分別加入潑尼松龍中，再一起混合，加入的二氯甲烷和二甲基亞砜的總體積與潑尼松龍的體積質(zhì)量比為20～25ml/g。；也可事先混合，以混合溶劑形式加入。

優(yōu)選地，所述步驟S1中，所述二氯甲烷和二甲基亞砜以混合溶劑形式加入，所述混合溶劑中二氯甲烷和二甲基亞砜的體積比為8～4:1；加入的混合溶劑與潑尼松龍的體積質(zhì)量比為20～25ml/g。

根據(jù)本發(fā)明，所述步驟S2中，檢測(cè)含有環(huán)酯物的反應(yīng)體系中，反應(yīng)原料潑尼松龍的含量≤1wt％，即反應(yīng)完全；

所述步驟S3中，檢測(cè)含有潑尼松龍戊酸酯的混合體系中，環(huán)酯物的含量≤1wt％，即反應(yīng)完全。

所述步驟S5中，檢測(cè)含有潑尼松龍醋酸戊酸酯的混合體系中，潑尼松龍戊酸酯的含量≤0.5wt％，即反應(yīng)完全。