[發明專利]潑尼松龍醋酸戊酸酯的化學合成工藝

有效

• 申請號: 201910068250.1
• 申請日: 2019-01-24
• 公開（公告）號: CN109608511B
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 汪武訓;戚興凱;李游;華吉濤
• 申請（專利權）人: 上海新華聯制藥有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 上海華工專利事務所(普通合伙) 31104
• 代理人: 繆利明

1.潑尼松龍醋酸戊酸酯的化學合成工藝，其特征在于，包括如下制備步驟：

S1：潑尼松龍用適量二氯甲烷和二甲基亞砜溶清，得到溶清體系，開啟氮氣保護；

S2：往步驟S1的溶清體系中加入對甲苯磺酸和原戊酸三甲酯，控制反應溫度為20～30℃，攪拌反應1～2小時，反應完全后，得到含有環酯物的反應體系；所述對甲苯磺酸的加入量為潑尼松龍質量的2.5～4％；所述原戊酸三甲酯與潑尼松龍的體積質量比為1.5～1.75ml/g；

S3：往步驟S2的反應體系中加入適量稀硫酸和有機助溶劑，控制反應溫度為20～30℃，攪拌反應1～2小時，反應完全后，得到含有潑尼松龍戊酸酯的混合體系；

S4：往步驟S3的混合體系中加入適量二甲基亞砜和水，分層收集下層有機相，有機相減壓蒸餾濃縮，再加入適量的二氯甲烷夾帶脫水，得到潑尼松龍戊酸酯粗品；

S5：將步驟S4的潑尼松龍戊酸酯粗品降溫至20～30℃，再加入二甲基氨基吡啶、吡啶、醋酐，保溫攪拌反應1～3小時，反應完全后，得到潑尼松龍醋酸戊酸酯粗品；所述二甲基氨基吡啶的加入量為潑尼松龍質量的0.6～0.75％；所述吡啶與潑尼松龍的體積質量比為0.5～0.6ml/g；所述醋酐與潑尼松龍的體積質量比為1.5～1.75ml/g；

S6：將步驟S5的潑尼松龍醋酸戊酸酯粗品加適量水攪拌、分層，循環操作1～5次，收集有機相，有機相加入適量有機助溶劑，并加入少量脫色劑脫色、過濾，濾餅用適量的二氯甲烷洗滌，合并濾液，濾液常壓蒸餾至物料析出，再加入適量有機助溶劑溶解物，經濃縮、降溫、攪拌、抽濾、洗滌、干燥，得到潑尼松龍醋酸戊酸酯；

其中，所述步驟S3中，有機助溶劑為丙酮或冰醋酸；所述步驟S6中，有機助溶劑為甲醇、乙醇和丙酮中的一種或多種。

2.根據權利要求1所述的潑尼松龍醋酸戊酸酯的化學合成工藝，其特征在于，所述步驟S1中，所述二氯甲烷和二甲基亞砜以混合溶劑形式加入，所述混合溶劑中二氯甲烷和二甲基亞砜的體積比為(4～8):1；加入的混合溶劑與潑尼松龍的體積質量比為20～25ml/g。

3.根據權利要求1所述的潑尼松龍醋酸戊酸酯的化學合成工藝，其特征在于，

所述步驟S2中，檢測含有環酯物的反應體系中，反應原料潑尼松龍的含量≤1wt％，即反應完全；

所述步驟S3中，檢測含有潑尼松龍戊酸酯的混合體系中，環酯物的含量≤1wt％，即反應完全；

所述步驟S5中，檢測含有潑尼松龍醋酸戊酸酯的混合體系中，潑尼松龍戊酸酯的含量≤0.5wt％，即反應完全。

4.根據權利要求1所述的潑尼松龍醋酸戊酸酯的化學合成工藝，其特征在于，所述步驟S3中，所述稀硫酸通過98％濃硫酸與水按照體積比1:130～170，混合均勻制得；所述稀硫酸與潑尼松龍的體積質量比為0.15～0.25ml/g。

5.根據權利要求1所述的潑尼松龍醋酸戊酸酯的化學合成工藝，其特征在于，所述步驟S3中，加入稀硫酸之前，先將含有環酯物的反應體系降溫。

6.根據權利要求1所述的潑尼松龍醋酸戊酸酯的化學合成工藝，其特征在于，所述步驟S4中，夾帶所用的二氯甲烷與潑尼松龍的體積質量比為5～7.5ml/g。

7.根據權利要求6所述的潑尼松龍醋酸戊酸酯的化學合成工藝，其特征在于，所述步驟S4中，加入二氯甲烷夾帶至體系水分＜0.3wt％。

8.根據權利要求1所述的潑尼松龍醋酸戊酸酯的化學合成工藝，其特征在于，所述步驟S6中，所述脫色溫度為40±2℃，脫色時間為2～12小時。

9.根據權利要求1所述的潑尼松龍醋酸戊酸酯的化學合成工藝，其特征在于，所述步驟S6中，所述降溫步驟采用分步降溫方法，先降溫至反應溫度小于40℃，再冷凍降溫至0～5℃。

10.根據權利要求1所述的潑尼松龍醋酸戊酸酯的化學合成工藝，其特征在于，所述步驟S6中，所述濃縮步驟以體系溫度大于等于有機助溶劑的沸點為濃縮終點。

11.根據權利要求1所述的潑尼松龍醋酸戊酸酯的化學合成工藝，其特征在于，所述步驟S6中，加入的適量水與起始物潑尼松龍的體積質量比為4～6ml/g；加入的適量有機助溶劑與起始物潑尼松龍的體積質量比為4～6ml/g。