[發(fā)明專利]一種噁唑烷酮類抗菌藥物中間體的合成方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201910065066.1 | 申請日： | 2019-01-23 |
| 公開（公告）號： | CN111471041B | 公開（公告）日： | 2022-09-20 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 郭彬;陳鵬;楊玉社;張銀勇 | 申請（專利權(quán)）人： | 中國科學(xué)院上海藥物研究所 |
| 主分類號： | C07D413/04 | 分類號： | C07D413/04 |
| 代理公司： | 北京金信知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225 | 代理人： | 劉鋒;鄭丹 |
| 地址： | 201203 上海*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 噁唑烷 酮類 抗菌 藥物 中間體 合成 方法 | ||
本發(fā)明公開了一種噁唑烷酮類抗菌藥物中間體的合成方法，包括以下步驟：(1)乙酸酯衍生物IV?1和2,5?二取代吡啶IV?2在金屬試劑的作用下在有機(jī)溶劑中發(fā)生反應(yīng)得到化合物IV?3；(2)化合物IV?3在還原劑的存在下在有機(jī)溶劑中發(fā)生還原反應(yīng)，得到化合物IV?4；(3)化合物IV?4與甲胺溶液反應(yīng)得到化合物IV?5；(4)化合物IV?5與手性酸在20?100℃下進(jìn)行成鹽反應(yīng)，所得的鹽經(jīng)重結(jié)晶后，再在堿的作用下解離，得到化合物III?4；(5)化合物III?4在環(huán)化試劑的存在下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)得到所述的噁唑烷酮類抗菌藥物中間體II?8。本方法克服了現(xiàn)有技術(shù)采用易爆疊氮化合物和昂貴金屬催化劑的缺點(diǎn)，反應(yīng)條件溫和安全、試劑易購買、成本低、縮短反應(yīng)步驟，避免柱層析，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工中間體合成領(lǐng)域，主要涉及一種噁唑烷酮類抗菌藥物中間體的合成方法。
背景技術(shù)
由于抗生素的濫用，世界范圍內(nèi)的細(xì)菌耐藥性問題日趨嚴(yán)重，為臨床抗感染治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)，因此，開發(fā)具有全新作用機(jī)制的抗菌藥物迫在眉睫。噁唑烷酮類抗菌藥物因其具有不同于現(xiàn)有抗菌藥物的全新作用機(jī)制，對常見的多種臨床耐藥菌均具有很好的抗菌活性，為臨床解決耐藥性問題帶來了曙光。
專利報(bào)道(ZL201210576376.8)了一類新型三環(huán)類噁唑烷酮類抗菌藥物，其代表性化合物如式I所示：
其中，M為H或堿金屬、堿土金屬、堿性氨基酸等可藥用鹽類。
式I化合物(M＝Na)體內(nèi)抗MRSA活性是利奈唑胺的2倍,更重要的是它對利奈唑胺耐藥菌同樣表現(xiàn)出很高的抗菌活性，這就為臨床上解決利奈唑烷耐藥性問題提供了有力武器。式I化合物(M＝Na)水溶性好，既可以口服又可以注射給藥，且大鼠、犬體內(nèi)藥代動力學(xué)性質(zhì)優(yōu)異，半衰期和AUC，體內(nèi)外抗菌活性均優(yōu)于利奈唑胺。文獻(xiàn)(Journal ofMedicinalChemistry,2013,56,2642-2650) 報(bào)道了式I中新型噁唑烷酮類抗菌藥物的合成方法如下：
該路線中涉及一個(gè)關(guān)鍵的手性中間體II-8(以下稱為噁唑烷酮類抗菌藥物中間體)，其的合成效率對整條路線具有重要的影響。文獻(xiàn)報(bào)道的上述該中間體II-8 的合成路線存在幾個(gè)缺點(diǎn)：(1)反應(yīng)涉及昂貴的金屬催化劑，生產(chǎn)成本太高；(2) 反應(yīng)涉及易爆的疊氮化合物，且需在高溫下進(jìn)行，存在潛在的安全問題；(3)多步反應(yīng)的后處理普遍采用柱層析，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
專利(CN201610368999.4)報(bào)道了該中間體II-8的另一種合成方法，反應(yīng)路線如下：
但該路線仍需用到昂貴的金屬催化劑，生產(chǎn)成本太高，手性還原反應(yīng)條件苛刻，也不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供了一種改進(jìn)的噁唑烷酮類抗菌藥物中間體的合成方法，該合成方法避免了易爆的疊氮化合物和昂貴的金屬催化劑的使用，具有更高的安全性和更低的合成成本，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
一種噁唑烷酮類抗菌藥物中間體的合成方法，包括以下步驟：
(1)乙酸酯衍生物IV-1和2,5-二取代吡啶IV-2在金屬試劑的作用下在有機(jī)溶劑中發(fā)生反應(yīng)得到化合物IV-3；
(2)化合物IV-3在還原劑的存在下在有機(jī)溶劑中發(fā)生還原反應(yīng)，得到化合物IV-4；
(3)化合物IV-4與甲胺溶液反應(yīng)得到化合物IV-5；
(4)化合物IV-5與手性酸(HA)在20-100℃下進(jìn)行成鹽反應(yīng)，所得的鹽經(jīng)重結(jié)晶后，再在堿的作用下解離，得到化合物III-4；
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