[發(fā)明專利]一種噁唑烷酮類抗菌藥物中間體的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910065066.1
• 申請(qǐng)日: 2019-01-23
• 公開（公告）號(hào): CN111471041B
• 公開（公告）日: 2022-09-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭彬;陳鵬;楊玉社;張銀勇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號(hào): C07D413/04
• 分類號(hào): C07D413/04
• 代理公司: 北京金信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;鄭丹

1.一種噁唑烷酮類抗菌藥物中間體的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)乙酸酯衍生物IV-1和2,5-二取代吡啶IV-2在金屬試劑的作用下在有機(jī)溶劑中發(fā)生反應(yīng)得到化合物IV-3；

(2)化合物IV-3在還原劑的存在下在有機(jī)溶劑中發(fā)生還原反應(yīng)，得到化合物IV-4；

(3)化合物IV-4與甲胺溶液反應(yīng)得到化合物IV-5；

(4)化合物IV-5與手性酸在20-100℃下進(jìn)行成鹽反應(yīng)，所得的鹽經(jīng)重結(jié)晶后，再在堿的作用下解離，得到化合物III-4；

(5)化合物III-4在環(huán)化試劑的存在下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)得到所述的噁唑烷酮類抗菌藥物中間體II-8；

式中R₁選自氯、溴、碘、-OSO₂R₄，其中R₄選自無取代或取代的C₁-C₆的直鏈或支鏈烷基、無取代或取代的C₃-C₆環(huán)烷基、無取代或取代的C₆-C₁₄芳基或無取代或取代的5-14元雜芳基，其中所述取代是指被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、硝基、C₁-C₆烷基的取代基所取代；所述雜芳基包含1-3個(gè)選自N、O、S的雜原子；R₂選自C₁-C₆的直鏈或支鏈烷基、C₃-C₆環(huán)烷基、芐基；R₃選自氟、氯、溴、碘。

2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：

步驟(1)中，所述的乙酸酯衍生物IV-1選自氯乙酸乙酯、氯乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、氯乙酸丙酯、氯乙酸丁酯、氯乙酸戊酯、氯乙酸芐酯、溴乙酸甲酯；

步驟(1)中，所述的2,5-二取代吡啶IV-2為2,5-二溴吡啶、5-溴-2-碘吡啶或5-溴-2-氯吡啶；

步驟(1)中，所述的金屬試劑為有機(jī)鋰試劑或格氏試劑；

步驟(1)中，所述的有機(jī)溶劑為甲苯或二氯甲烷。

3.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的乙酸酯衍生物IV-1為氯乙酸乙酯。

4.如權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的2,5-二取代吡啶IV-2為2,5-二溴吡啶。

5.如權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的金屬試劑為正丁基鋰。

6.如權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的有機(jī)溶劑為甲苯。

7.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：

步驟(2)中，所述的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼烷、異丙醇鋁或氫化鋰鋁；所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃中的一種或兩種以上的混合物。

8.如權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于：步驟(2)中，所述的還原劑為硼氫化鈉。

9.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(3)中，所述的甲胺溶液為甲胺醇溶液或甲胺水溶液。

10.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(3)中，所述的甲胺溶液為甲胺水溶液。