[發明專利]用于制備頭孢吡普類似物的方法

在審

• 申請號: 201910062715.2
• 申請日: 2019-01-23
• 公開（公告）號: CN111471058A
• 公開（公告）日: 2020-07-31
• 發明（設計）人: 陶佳頤;馮文化
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D501/46
• 分類號: C07D501/46;C07D501/04;C07F9/572
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種用于制備式VII所述的頭孢吡普類似物的方法。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種頭孢吡普類似物的制備方法。

背景技術

細菌感染性疾病是目前臨床最常見的一類疾病，嚴重感染可致人死亡。頭孢菌素類抗生素的使用，為臨床提供了一類抗菌譜廣、抗菌力強和治療效果好的新型藥物。從第一個頭孢菌素類抗生素問世，頭孢類抗生素的應用已有幾十年的歷史，新品種層出不窮，抗菌譜及活性日益提高。然而細菌耐藥性，使得該類抗生素在應用范圍和療效方面受到嚴峻挑戰，也給全球頭孢類藥物研發帶來很大困難，2000年后很少有新型頭孢類抗生素再問世。我國雖然是頭孢生產和消費大國，但藥物研制方面仍以仿制為主，因此研究具有國內自主知識產權的新型頭孢類抗生素意義重大。

頭孢吡普(Ceftobiprole，又譯為頭孢托羅)為廣譜頭孢菌素類抗生素，其水溶性前藥為頭孢吡普酯(Ceftobiprole Medocaril)，兩者均由瑞士巴塞利亞制藥公司(BasileaPharmaceutica)和強生制藥研發公司(JohnsonJohnson PRD)共同研發。BasileaPharmaceutica申請的頭孢吡普注射劑在2008年先后在加拿大、瑞士獲準上市(商品名)，分別用于治療包括糖尿病足感染在內的復雜性皮膚及皮膚軟組織感染(cSSSIs)。頭孢吡普是廣譜抗生素，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌都具有抗菌活性，是第一個對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和萬古霉素耐藥金黃色葡葡球菌(VRSA)有效的頭孢菌素類抗生素。MRSA所產的青霉素結合蛋白2a(PBP2a)位于細菌細胞表面狹窄的凹槽上，頭孢吡普C-3位大的疏水吡咯酮甲叉基側鏈便于使PBP2a構象發生變化，形成一個穩定的酰基酶復合物。這是其他不具有該結構的頭抱菌素類抗生素所無法達到的，也是其對耐藥革蘭陽性球菌具有強效抗菌活性的原因。

頭孢吡普酯是全球首個抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌頭孢菌素，雖然該藥因為臨床數據不全未通過美國FDA審核并于2010年撤市，但頭孢吡普酯的短暫出現仍為新型頭孢類抗生素研究開發帶來新的希望。基于頭孢吡普的吡咯烷酮乙烯基頭孢結構，我們設計合成了一類含脂肪環、取代或未取代苯環、取代或未取代雜芳環的吡咯烷酮乙烯基頭孢抗生素(頭孢吡普類似物)。

本申請的頭孢吡普類似物是新型頭孢類抗生素，因此其制備方法對于提供臨床前研究的樣品極其重要，同時可以作為后續工藝開發的參考路線。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種制備頭孢吡普類似物的方法。通過本路線，可以順利獲得多種類型R取代基的結構式Ⅶ的頭孢吡普類似物，并避免頭孢類化合物合成過程中易產生的雜質頭孢內酯，羧基游離有利于后處理操作，可以通過調pH的過程來純化和獲得中間體；通式化合物Ⅲ制備路線可以避免化合物Ⅺ的水解副產物，提高反應收率。

本發明提供了制備頭孢吡普類似物的方法，如式所示，其包括以下步驟：

步驟1，7-氨基-3-去乙酰氧基頭孢烷酸(D-7ACA)在適當的溶劑中用堿處理，堿為無機堿或有機堿，優選為碳酸氫鈉，三乙胺或N,N-二異丙基乙胺，最優為三乙胺。適當的溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃，二氧六環，N,N-二甲基甲酰胺或上述溶劑與水的混合溶劑，本文優選水和二氧六環的混合溶劑(體積比1:1)。將溶液冷卻至0℃至10℃之間，優選0℃，用二碳酸二叔丁酯處理得到氨基被保護的化合物Ⅰ；

步驟2，將化合物Ⅰ在適當的溶劑下，用吡啶處理，吡啶的當量是2-4當量，最優為3當量。適當的溶劑為非質子溶劑，本文優選為二氯甲烷。在室溫條件下，用二氧化錳氧化得到化合物Ⅱ，二氧化錳的當量為10-50當量，最優為20當量；