[發明專利]用于治療疼痛和其它病癥的γ-氨基丁酸(GABA)類似物

在審

• 申請號: 201910061968.8
• 申請日: 2014-12-16
• 公開（公告）號: CN109721562A
• 公開（公告）日: 2019-05-07
• 發明（設計）人: P·梅格哈尼;F·克里塞克
• 申請（專利權）人: 諾瓦色生物公司
• 主分類號: C07D271/07
• 分類號: C07D271/07;C07D257/04;C07C255/31;C07C205/50;C07C233/10;C07C259/14;A61K31/4245;A61K31/41;A61P25/02;A61P25/04;A61P29/00;A61P25/08;A61P9/1
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務所 11313
• 代理人: 郗名悅;劉文娜

一種式(1)的化合物，其中R₁代表氫、鹵基、C1?C4烷基、C1?C4鹵代烷基、C1?C4烷氧基?C2?C4烷基、C2?C4烯基、C2?C4炔基或C3?C7環烷基；R₂代表式(1)'或式(1)″或其互變異構體；且R₃代表氫、C1?C4烷基、C1?C4烷氧基?C2?C4烷基或C7環烷基；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。還要求保護了用于制備所述化合物和新型中間體的方法。此類化合物可用于治療神經性疼痛和中樞神經系統的病癥。

本申請為申請日是2014年12月16日、申請號是2014800693179(PCT/EP2014/077937)、發明名稱為“用于治療疼痛和其它病癥的γ-氨基丁酸(GABA)類似物”的中國申請的分案申請。

本發明涉及新型治療劑，具體而言涉及γ-氨基丁酸衍生物、其藥物組合物、其制備方法以及其在治療疼痛中的治療活性。

引言

電壓門控鈣通道是由孔隙形成α₁亞基和輔助蛋白α₂δ、β和γ的組合形成(Caterall(2000)Annu.Rev.Cell Dev.Biol.16:521-555)。已知α₂δ蛋白調節鈣通道密度和這些通道的電壓依賴性動力學(Felix等人(1997)J.Neuroscience 17:6884-6891；Klugbauer等人(1999)J.Neuroscience 19:684-691；Hobom等人(2000)Eur.J.Neuroscience 12:1217-1226和Qin等人(2002)Mol.Pharmacol.62:485-496)。

加巴噴丁(Gabapentin)(GBP)是抗癲癇、抗痛覺過敏和抗焦慮的藥物，其以高親和力結合至鈣通道α₂δ亞基的兩個亞型α₂δ₁和α₂δ₂。GBP最初是針對癲癇而開發且還發現了在治療疼痛和焦慮中的應用(Taylor等人(1998)Epilepsy Res.29:223-249)。對GBP作用的潛在機制的理解仍然很少。GBP最初被設計為親脂性γ-氨基丁酸(GABA)類似物，但后來已被證明不與GABA代謝途徑上的任何酶相互作用，也不與GABAA或GABAB受體直接相互作用。然而，它能夠經由L-系統氨基酸轉運體有效地穿過血腦屏障。

普瑞巴林(Pregabalin)(PGB)是繼GBP之后用于治療如上所列舉的相同病狀的更有效的第二代藥物。GBP(結構G，如下)和PGB(結構P，如下)分別以140和80nM的IC₅₀值結合至α₂δ-1亞基(Dolphin(2013)Biochim Biophys Acta 1828:1541-1549)。

GBP在臨床相關劑量下顯示極少的(如果有)毒性副作用。然而，其具有相對短的半衰期，未發生變化而被排出，這可能是由于極高的水溶性和明顯缺少體內蛋白質結合。輕度鎮靜、眩暈和共濟失調是主要的劑量限制性副作用且這些被認為是中樞介導的。

與許多其它中樞作用藥物不同，GBP和PGB是親水性的且在中性pH下帶雙重電荷，這使得它們不溶于脂質諸如細胞膜中。然而，兩種化合物似乎都經由專門的轉運體系統(系統L)穿過內臟的膜屏障、血腦屏障和細胞膜，所述轉運體系統還轉運內源性氨基酸諸如L-亮氨酸、L-異亮氨酸和L-纈氨酸(Su等人(2005)J.Pharmacol.Exp.Ther.313,1-10)。