[發(fā)明專利]尼美舒利衍生物和制備方法及用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910059627.7
• 申請日: 2019-01-22
• 公開（公告）號: CN109608370A
• 公開（公告）日: 2019-04-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 盧學(xué)春
• 申請（專利權(quán)）人: 山西康斯亞森生物科技有限公司
• 主分類號: C07C311/08
• 分類號: C07C311/08;C07C303/40;C07D209/48;C07F5/02;C07C255/54;C07C253/30;C07C303/38;A61P35/00
• 代理公司: 太原申立德知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 14115
• 代理人: 程園園

本發(fā)明涉及4種具有治療肝臟惡性腫瘤作用的尼美舒利衍生物的制備方法。本發(fā)明將尼美舒利溶液與酸或堿性物質(zhì)發(fā)生置換反應(yīng)生成3種水溶性更好、更為穩(wěn)定的鹽，即為尼美舒利衍生物，或以對氨基苯甲腈為底物，通過一系列氧化還原反應(yīng)生成第4種生物利用度更高的尼美舒利衍生物，共制備成功4種新型的尼美舒利衍生物，4種化合物均易溶于水，溶解度優(yōu)于尼美舒利，有更好的吸收率及生物利用度，且在正常劑量時4種衍生物的肝臟毒性作用與尼美舒利無明顯差異，僅有一種衍生物在超劑量是肝臟毒性增強。而4種衍生物與CIK細(xì)胞共培養(yǎng)時，對于BEL?7402的抑制作用并不弱于甚至強于尼美舒利。4種尼美舒利衍生物可用于對人肝癌細(xì)胞抑制藥物的制備。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及4種具有治療肝臟惡性腫瘤作用的尼美舒利衍生物的制備方法。

背景技術(shù)

肝癌簡稱肝細(xì)胞癌，是常見的一種惡性腫瘤，近年來該病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均有增加趨勢，目前居惡性腫瘤的第5位，死亡率位居惡性腫瘤的第3位。我國是肝癌的高發(fā)國家，肝癌病例約占全球的55％，死亡率僅次于肺癌，位居第二，而在30～44歲年齡段的肝腫瘤死亡率位居各種腫瘤死亡的第一位。肝癌常見于男性，其發(fā)病率從地理分布上看，沿海高于內(nèi)地，農(nóng)村高于城市，從年齡組死亡曲線分布看，通常隨著年齡的增長而上升。肝臟惡性腫瘤根據(jù)其來源可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性肝癌起源于肝臟的上皮或間葉組織，是我國高發(fā)的、危害極大的惡性腫瘤；繼發(fā)性肝癌系指全身多個器官起源的惡性腫瘤侵犯至肝臟，較為少見。原發(fā)性肝癌的病因及確切分子機制尚不完全清楚，目前認(rèn)為其是一個多因素、多步驟的復(fù)雜病理過程，受環(huán)境、遺傳雙重因素影響。

肝癌診斷手段主要包括部分實驗室檢查、影像學(xué)檢查及病理學(xué)檢查，一旦發(fā)現(xiàn)可以通過多種手段盡快明確診斷。在確診肝癌后，手術(shù)是首選的方案，也是最有效的方法，除此之外還有化學(xué)藥物治療、放射治療、生物治療、中醫(yī)中藥治療等。

但無論是原發(fā)性肝癌還是繼發(fā)性肝癌均起病隱匿，早期臨床癥狀缺乏特異性，出現(xiàn)典型的臨床癥狀和體征時一般已屬中、晚期，失去了手術(shù)治療的機會，但即使患者符合適應(yīng)癥完成手術(shù)，術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達40％-70％。換言之，無論患者是否進行手術(shù)治療，均需采用現(xiàn)代綜合治療方法，延長患者生存期。

目前現(xiàn)代綜合治療手段常限制在放、化療和免疫治療上，雖然的確可以獲得一定的療效，但是適應(yīng)癥極為有限，且這些藥物均有極大的毒副作用：①傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，如阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、順鉑和絲裂霉素等，在肝癌中的單藥或傳統(tǒng)聯(lián)合用藥有效率均不高，且毒副作用大，可重復(fù)性差；②利用免疫調(diào)節(jié)劑、免疫檢查點阻斷劑、腫瘤疫苗，這些治療手段均有一定的抗腫瘤作用，但尚待大規(guī)模的臨床研究加以驗證這些治療手段。

而且放化療缺乏細(xì)胞特異性，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時亦會造成正常組織細(xì)胞及免疫細(xì)胞的大量死亡，從而造成正常臟器功能損傷、免疫功能缺陷，而癌癥晚期的患者身體本身的免疫能力是極差的，這些都增加了治療過程中感染的風(fēng)險，加重患者身體負(fù)荷從而較難耐受放、化療過程，降低患者生存質(zhì)量。肝癌的診治現(xiàn)狀仍極為嚴(yán)峻，尋找新的有效且安全的方案刻不容緩。

肝癌生物細(xì)胞免疫治療是一種新興的、具有顯著療效的腫瘤治療模式，它是運用生物技術(shù)和生物制劑分離、體外激活并回輸患者自身或同種異體的腫瘤特異性或非特異性殺傷細(xì)胞的一種治療方法。與傳統(tǒng)的腫瘤治療相比，該方案不僅可直接發(fā)揮抗腫瘤作用，而且可糾正機體的細(xì)胞免疫功能低下，促進宿主抗腫瘤免疫作用。過繼免疫治療的目的是恢復(fù)及增強機體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的識別功能。以自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)為主體的腫瘤過繼免疫治療已逐漸成為國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點。