[發明專利]奈非西坦中間體2-吡咯烷酮的合成方法

有效

• 申請號: 201910058445.8
• 申請日: 2019-01-22
• 公開（公告）號: CN109665982B
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發明（設計）人: 譚回;李維平;趙華福
• 申請（專利權）人: 深圳市第二人民醫院
• 主分類號: C07D207/263
• 分類號: C07D207/263
• 代理公司: 北京開陽星知識產權代理有限公司 11710
• 代理人: 姚金金

本發明公開了一種奈非西坦中間體2?吡咯烷酮的合成方法，將4?鹵代丁酰氯與氨基甲酸酯在催化劑的作用下反應得到2?吡咯烷酮；1)保護氣下將對4?鹵代丁酰氯、催化劑和溶劑A混勻，溫度升高至100～125℃，壓力升高至3～5個大氣壓，滴加氨基甲酸酯與溶劑B的溶液，滴加時間為40～60min，結束后，維持條件繼續反應5～7h，然后溫度升高至135～160℃，壓力升高至5～7個大氣壓，反應6～8h，然后冷卻至40～60℃，降至常壓，滴20～30min堿水，溫度升高至120～140℃，反應3～6h；升溫度至140～160℃，壓力至7～10個大氣壓，反應4～6h結束；2)冷卻后倒入3～4倍體積的水中，加溶劑C提取分層，有機層經水洗、干燥后，濃縮蒸除溶劑得產物。成本較低、產率高。

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體涉及一種奈非西坦中間體2-吡咯烷酮的合成方法。

背景技術

近幾年來，隨著老年人口的不斷增多,我國老年癡呆癥發病率不斷上升。老年癡呆癥病因各異，治療方法和藥物選擇也各不相同。據保守估計，我國的老年癡呆病人有600萬左右。老年性癡呆是一種進行性發展的疾病,目前尚無特效藥物和治愈方法。但仍然需要對病人進行適當的藥物治療,延緩癡呆的發展，改善患者的生活質量，減少并發癥的發生和延長壽命。自20世紀90年代以來治療阿爾茨海默氏病的藥物不斷涌現，并有幾個藥物的臨床實驗取得了療效。其中氨基丁酸類的藥物對阿爾茨海默氏病和腦血管后遺癥具有良好臨床治療價值, 可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進腦代謝用于增強代謝與學習能力，奈非西坦被認為更有效、安全。在繼發性腦血管病的癡呆患者中進行的臨床實驗顯示，奈非西坦可以增強認知功能和改善精神方面的某些癥狀。

奈非西坦化學名為N-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺，為乙酰膽堿脂酶激動劑，是由日本Daiich Seiyaku公司研制開發的新型吡咯酮類藥物，其化學結構如下所示：

現有文獻報道奈非西坦的合成路線，主要是采用2-吡咯烷酮在氫化鈉的催化作下，與氯乙酸乙酯進行烷基化反應，所得的中間體經過酯解，得2-氧代吡咯烷乙酸，然后2-氧代吡咯烷乙酸再和2,6-二甲基苯胺在縮合劑二環己基碳化二亞胺(DCC)的作用下酰胺化，合成奈非西坦，反應路線如下：

由上式可知，2-吡咯烷酮是合成奈非西坦的主要中間體。

2-吡咯烷酮的制備在一些文獻中已有報道，主要有：Lee，Han Won等在 US2014/296466報道了γ-丁內酯與氨水生成2-吡咯烷酮；Gellrich，Urs等在 J.Am.Chem.Soc.[2015,137(14),4851]報道了四氫吡咯在二惡烷與甲苯的混合溶劑中，(AcrPNP^iPr)RuH(CO)Cl催化下與氫氧化鈉溶液反應生成2-吡咯烷酮；Myriant corporation在WO2013/33649報道了琥珀酰亞胺在乙二醇二甲醚中高溫、高壓下與氫氣反應生成2-吡咯烷酮?？偟膩碚f，以上制備2-吡咯烷酮的方法，存在原料、催化劑昂貴、收率偏低等不利于工業化生產的缺點，因此，需要開發新的合成2-吡咯烷酮的方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種奈非西坦中間體2-吡咯烷酮的合成方法，該方法成本較低、產率較高。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

X＝Cl或或Br R＝Me或或Et

奈非西坦中間體2-吡咯烷酮的合成方法，其特征在于，將4-鹵代丁酰氯與氨基甲酸酯在催化劑的作用下反應得到2-吡咯烷酮，所述反應過程為：