[發明專利]奈非西坦中間體2-吡咯烷酮的合成方法

有效

• 申請號: 201910058445.8
• 申請日: 2019-01-22
• 公開（公告）號: CN109665982B
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發明（設計）人: 譚回;李維平;趙華福
• 申請（專利權）人: 深圳市第二人民醫院
• 主分類號: C07D207/263
• 分類號: C07D207/263
• 代理公司: 北京開陽星知識產權代理有限公司 11710
• 代理人: 姚金金

1.奈非西坦中間體2-吡咯烷酮的合成方法，其特征在于，將4-鹵代丁酰氯與氨基甲酸酯在催化劑的作用下反應得到2-吡咯烷酮，所述反應過程為：

1)在保護氣下，將對4-鹵代丁酰氯、催化劑和溶劑A混勻，控制反應溫度升高至100～125℃，壓力升高至3～5個大氣壓，滴加氨基甲酸酯與溶劑B的溶液，控制滴加時間為40～60min，滴加結束后，維持條件繼續反應5～7h，然后溫度升高至135～160℃，壓力升高至5～7個大氣壓，反應6～8h，然后冷卻至40～60℃，壓力降至常壓，滴加堿水，控制滴加時間20～30min，然后溫度升高至120～140℃，反應3～6h，然后控制溫度升至140～160℃，壓力升至7～10個大氣壓，反應4～6h結束；

2)將體系冷卻后，倒入3～4倍體積的水中，加入溶劑C提取，分層，有機層經水洗、干燥劑干燥后，濃縮蒸除溶劑得產物；

所述催化劑的制備方法為：將有機堿溶于有機溶劑D中，加入300～500目的硅膠，在40～50℃下攪拌30～50min，冷卻后濃縮蒸干溶劑，將剩余固體研磨均勻過200～300目篩后得到；所述有機堿、硅膠和有機溶劑D的用量比為1mol:(200～300)g:(900～1000)mL；所述有機堿為甲醇鈉或者乙醇鈉；所述有機溶劑D為無水甲醇或者無水乙醇。

2.如權利要求1所述的奈非西坦中間體2-吡咯烷酮的合成方法，其特征在于，所述4-鹵代丁酰氯為4-氯丁酰氯或者4-溴丁酰氯；所述氨基甲酸酯為氨基甲酸甲酯或者氨基甲酸乙酯。

3.如權利要求1所述的奈非西坦中間體2-吡咯烷酮的合成方法，其特征在于，所述4-鹵代丁酰氯和氨基甲酸酯的摩爾比為1:(1.02～1.1)；4-鹵代丁酰氯與催化劑的重量比為1:(0.05～0.12)；所述4-鹵代丁酰氯與溶劑A的用量比為1g:(3.5～5.5)mL；所述氨基甲酸酯與溶劑B的用量比為1g:(4～6)mL；所述4-鹵代丁酰氯與溶劑C的用量比為1g:(3～5)mL。

4.如權利要求1所述的奈非西坦中間體2-吡咯烷酮的合成方法，其特征在于，所述溶劑A為無水甲醇或者無水乙醇；所述溶劑B為無水異丙醇或者無水異丁醇；所述溶劑C為二氯甲烷或者氯仿；所述保護氣為氮氣或者氬氣；所述干燥劑為無水硫酸鈉或者無水硫酸鎂。

5.如權利要求1所述的奈非西坦中間體2-吡咯烷酮的合成方法，其特征在于，所述堿水為氫氧化鈉或者氫氧化鉀的水溶液，濃度為質量分數15％；所述4-鹵代丁酰氯與堿水中的氫氧化鈉或者氫氧化鉀的摩爾比為1:(1.5～2)。