[發明專利]一種N-芐基-N-芳基磺酰胺類衍生物及制備和應用

有效

• 申請號: 201910058021.1
• 申請日: 2019-01-22
• 公開（公告）號: CN109651297B
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 王曉路;胡永洲;葉青;胡秀愛
• 申請（專利權）人: 杭州壹瑞醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D295/185
• 分類號: C07D295/185;C07D211/74;C07D211/44;C07D295/135;C07D211/54;C07D207/14;C07D211/88;C07D239/10;C07D295/195;C07D295/205;C07D239/26;C07D213/42;C07D307/36
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司 33109
• 代理人: 何俊

本發明提供一種N?芐基?N?芳基磺酰胺類衍生物，所述衍生物包括其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物。通過取代硝基苯與含氮五元或六元脂雜環(B環)縮合，再將硝基還原成氨基,進而經還原胺化，磺酰胺化獲得；或取代硝基苯先經硝基還原，再經還原胺化，磺酰胺化，最后與含氮五元或六元脂雜環(B環)縮合獲得。本發明經實驗證實，提供的N?芐基?N?芳基磺酰胺類衍生物能夠特異性結合并抑制或降低鉀通道Kv1.3的活性，可應用于治療人或動物由Kv1.3鉀通道異常激活引起的自身免疫性疾病。本發明提供的抑制劑還包括該化合物的藥物組合物。所述衍生物通式為：

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種作為Kv1.3鉀通道抑制劑的N-芐基-N-芳基磺酰胺類衍生物，及其在制備治療由Kv1.3介導的自身免疫性疾病抑制劑中的應用。

背景技術

Kv1.3(也稱KCNA3)鉀通道是電壓門控型鉀離子通道Kv1家族的一個重要亞型，其廣泛分布在機體組織中，包括人類T淋巴細胞中。通過調控鉀離子濃度參與細胞的增殖、遷移、凋亡等多種生理病理過程[Toldi G.et al.Immunol Res.,2016,64(2):627-631]。

自身免疫病相關研究發現，T淋巴細胞膜上的電壓門控型鉀離子通道Kv1.3在眾多自身免疫疾病中扮演著重要角色[Kazama L.J Physiol Sci.,2015,65(1):25-35],在T淋巴細胞相關的免疫反應過程中，電壓門控型鉀離子通道Kv1.3和鈣激活鉀通道Kca共同調控T淋巴細胞的膜電勢和Ca2+的信號，從而影響T淋巴細胞的激活、增殖及細胞因子分泌，其中Kv1.3鉀通道就與機體異常的自身免疫特異性相關[胡明等.免疫學雜志，2010,26(4):356-361.]。如：在多發性硬化癥患者大腦炎癥浸潤區域內，Kv1.3鉀通道在T細胞上的表達量異常升高；在類鳳濕性關節炎、銀屑病、接觸性皮炎、Ⅰ型糖尿病等自身免疫疾病中也己證實,效應記憶T淋巴細胞(T_EM)的激活會伴隨著Kv1.3鉀通道表達量的顯著上調,反之，阻斷Kv1.3鉀通道，可以阻斷T_EM的激活，減輕相應的免疫損傷。因此，Kv1.3鉀通道已被視為是細胞相關眾多自身免疫疾病治療的重要靶點[Beeton C.,PNAS.,2006,103(46):17 414-17 419.][Koshy et al.J Biol chem 2014,289(18):12623-32]。

電壓門控通道Kv1.3是由4個α亞基組成的4聚體，即由這些亞基組裝成功能性通道，其中傳導鉀離子的孔穴位于4聚體的中心。每個亞基含有6個跨膜片段(S1-S6)、一個P環及膜內N-和C-末端。細胞膜的去極化由位于S4片段的4個精氨酸感應，然后導致通道被打開的構象改變。已知的Kv1.3肽類抑制劑均作用于膜外端的傳導孔穴口，從而抑制其鉀離子的傳導功能[Chandy and Norton,Curr Opin Chen Biol,2017,38:97-107][Zhaoet.al.Toxins(Basel),2015,7:1749-1764]。

Kv1.3主要在T淋巴細胞表達，與鈣激活的Kca3.1鉀通道一起，防止細胞膜的去極化。當T細胞激活時，這些通道產生鉀離子外流，并通過CRAC(Orai/Stim)通道，促進鈣離子內流進入細胞質，以平衡抵消陽離子的留出。最終胞漿內鈣離子的升高激活鈣調磷酸酶(Calcineurin)，導致活化T細胞的轉錄因子(NFAT)去磷酸化后轉位到核內，促成RNA轉錄而產生一系列免疫激活的生物效應。所以，T細胞中的Kv1.3和Kca3.1通道是細胞膜信號復合體的一部分，即將膜外刺激信號偶聯到T細胞內的信號聯級傳導[Chandy and Norton,CurrOpin Chem Biol,2017,38:97-107]。