[發明專利]4-苯氧基喹啉并磺酰脲類化合物、合成該化合物的中間體及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201910058004.8
• 申請日: 2019-01-22
• 公開（公告）號: CN109988110B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 李惠靜;吳彥超;南翔
• 申請（專利權）人: 威海海洋生物醫藥產業技術研究院有限公司
• 主分類號: C07D215/22
• 分類號: C07D215/22;C07D413/12;C07D401/12;A61P35/00
• 代理公司: 威海科星專利事務所 37202
• 代理人: 于濤

本發明涉及醫用化合物制備技術領域，具體地說是一種4?苯氧基喹啉并磺酰脲類化合物、中間體及其制備方法和用途，其特征在于該化合物的通式如下通式（Ⅰ）所示：式中：R₁選自甲基、丁基、3?嗎啉基丙基、3?（哌啶?1?基）丙基、3?（四氫吡咯?1?基）丙基；X選自氫或氟；R₂選自苯基、對氟苯基、間氟苯基、鄰氟苯基、對甲苯基、間甲苯基、鄰甲苯基、對氯苯基、對溴苯基、對三氟甲基苯基、3,4?二氯苯基，具有結構新穎、合成工藝簡單、產品純度高，對腫瘤細胞表現出較強的抑制活性，具有優良的應用前景等優點。

技術領域

本發明涉及醫用化合物制備技術領域，具體地說是一種結構新穎、合成工藝簡單、產品純度高、對腫瘤細胞表現出較強的抑制活性、具有優良的應用前景的4-苯氧基喹啉并磺酰脲類化合物、中間體及其制備方法和用途。

背景技術

眾所周知，癌癥是威脅人類生命健康的頭號殺手。盡管醫學的飛速進步使得人類對于疾病的治療擁有了更多的手段，但癌癥目前依然是尚未解決的醫學難題，誘發癌癥的病因很多，如遺傳因素、物理因素、化學因素等，近年來，科技的進步使腫瘤的誘發本質正在逐步闡明，人們認識到細胞癌變的本質是細胞信號轉導通路失調導致的細胞無限增殖。酪氨酸激酶（Protein tyrosine kinases, PTKs）作為參與細胞信號傳導中常見的生長因子受體，其與腫瘤的發生和發展密切相關，酪氨酸激酶活性上調，導致下游信號途徑過度激活，進而導致細胞轉化、增殖、抗細胞凋亡、促進細胞生存，最終導致腫瘤的形成。故而，現如今對于抗腫瘤藥物的研發已從傳統的細胞毒藥物轉向為針對細胞內異常信號轉導的藥物，并在這一方面已取得了可喜的成果。與傳統的細胞毒類抗腫瘤藥物相比，這類分子靶向藥物特異性強、毒副作用小，已逐漸成為當前抗腫瘤藥物研發的新方向。

酪氨酸激酶分為受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶，受體酪氨酸激酶有表皮生長因子受體（EGFR）家族、血管內皮生長因子受體（VEGFR）家族、成纖維細胞生長因子（FGFR）家族等，每個激酶家族同時包括多種亞型。肝細胞生長因子受體是c-Met是受體酪氨酸激酶的一種（Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987, 84, 6379; Bottaro et al., Science1991, 2, 802），由胞外α亞基及跨膜β亞基、胞外域和酪氨酸激酶域組成。截止目前，c-Met受體的唯一內源性受體肝細胞生長因子（Hepatocyte growth factor, HGF）(Nature 1987, 327, 239; J. Cell. Biol., 1990, 111, 2097)，結合繼而誘導c-Met二聚化，生成磷酸化的活化受體，刺激上皮細胞運動、細胞存活及形態和促進侵入等。此外，HGF調節的血管生成，對于腫瘤的生長和擴散非常重要。

現在，有大量來源于癌癥患者及動物研究的證據表明：在惡性腫瘤的發生和發展過程中，HGF/c-Met信號起了非常重要的作用，并且與入侵型的惡性腫瘤尤其相關。同時，在很多癌癥患者中觀察到，HGF/c-Met相對于周圍正常組織高表達，且其水平與病人預后不良相關（Jiang, W et al. Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1999, 29, 209）。此外，c-Met激酶結構域的激活位點突變與遺傳性和偶發性乳狀腎癌相關（Danilkovitch-Miagkova, Aet al. J. Clin. Invest. 2002, 109, 863）。