[發明專利]噻唑甲酰胺類化合物及其合成和應用

有效

• 申請號: 201910055340.7
• 申請日: 2019-01-21
• 公開（公告）號: CN109608415B
• 公開（公告）日: 2020-12-01
• 發明（設計）人: 孫平華;王鵬程;黃小玲;蘇柯予;汪漩;秦旖旎;向夢華;劉元園;黎盛榮;邱漫娜;王晶;林靜;彭麗潔;李沙;葉開和;周海波;張婷婷;馬志國
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: C07D277/68
• 分類號: C07D277/68;C07D277/56;C07D417/12;C07C311/51;C07C303/38;A61K31/428;A61K31/426;A61K31/4439;A61K31/635;A61K31/63;A61K31/18;A61P3/10
• 代理公司: 北京中和立達知識產權代理事務所(普通合伙) 11756
• 代理人: 楊磊

本發明涉及新的噻唑甲酰胺類化合物，其中R1、R2、Z、X1、X2、X3、n和m具有權利要求中定義的意義。根據本發明的化合物主要對α?葡萄糖苷酶抑制劑具有較好的抑制作用，可以作為預防或治療與α?葡萄糖苷酶相關的疾病，尤其是糖尿病。本發明進一步涉及這類新的化合物的制備方法、含有作為活性成分的所述化合物的藥用組合物以及所述化合物作為藥物的用途。

技術領域

本發明涉及可用作藥物的噻唑甲酰胺類化合物。更具體而言，涉及可用于α-葡萄糖苷酶抑制劑的疾病，尤其是糖尿病。

背景技術

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是目前世界上流行的一組內分泌代謝綜合癥，其發病趨勢的不斷升高使其成為第三位主要的非傳染性疾病，僅次于心血管疾病和腫瘤。長期以來，在糖尿病的治療過程中，人們往往只重視空腹血糖的監控，而忽略了餐后血糖(Postprandial hyperglycemia)的監控[18]。但近來研究發現，糖尿病病發過程中往往先出現餐后高血糖，而后發展成糖尿病[19]。對于糖尿病患者，特別是II型患者，其餐后高血糖對機體的危害遠遠超過空腹高血糖[20]。餐后高血糖不僅極易誘發心血管、腦、腎、眼及神經系統病變等并發癥，嚴重者還可引起酮酸癥中毒昏迷，更甚者威脅生命[21]。研究表明，心腦血管等疾病死亡的獨立危險因素就是餐后高血糖，其作用機制與持續高血糖水平不同[22]。將餐后血糖水平維持在正常范圍是預防糖尿病及其并發癥，降低死亡率的重要途徑之一。血糖主要來源于食物中的糖類。碳水化合物經過α-葡萄糖苷酶催化水解，生成單糖才能被吸收[23]。因此，α-葡萄糖苷酶是調節食物來源血糖的關鍵酶，也是調控餐后血糖的作用靶酶[24]，α-葡萄糖苷酶抑制劑(α-glucosidase inhibitor,AGI)也是控制餐后血糖的對癥治療藥物[25]。減緩或抑制碳水化合物的消化和吸收對于調控II型糖尿病的餐后血糖具有重要意義。

α-葡萄糖苷酶抑制劑(α-glucosidase inhibitor,AGI)可對α-葡萄糖苷酶的活性進行可逆性抑制或競爭性抑制，從而延緩體內的多糖或雙糖轉化為可吸收葡萄糖，降低餐后血糖的升高速率[41]。此外，正常情況下無碳水化合物成分進入低位小腸，而服用α-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物后，使得腸內碳水化合物、脂肪、蛋白質等食糜進入回腸遠端(該部位是小腸胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)儲量最豐富的位置)，刺激胰高血糖素樣肽-1的分泌增加，在體內與GLP-1受體(GLP-1R)相互作用從而刺激β細胞分泌胰島素，同時可抑制胰高血糖素的產生，最終使餐后血糖降低以維持恒定水平[42,43]。

目前，α-葡萄糖苷酶抑制劑被廣泛用于降低餐后高血糖，現已上市的AGI類藥物有：阿卡波糖(Glucobay^TM,Acarbose)[26]，伏格列波糖(Basen^TM,Voglibose)[27]，米格列醇(Glyset^TM,Migltol)[28](圖1)。臨床應用表明，三種藥物均具有較好的療效，可作為II型糖尿病的首選藥和I型糖尿病胰島素治療的輔助藥物,具有廣闊的應用前景。由于這三種藥均不分解糖類物質，而糖類物質到達大腸時會出現一些胃腸道不良反應，如腹脹，腸痙攣和腹痛等。并且其制備工藝復雜，生產成本高，在很大程度上限制了臨床應用。

目前，α-葡萄糖苷酶抑制劑(AGI)的來源有兩種：i，從動植物或微生物中提取；ii，人工合成。天然α-葡萄糖苷酶抑制劑包括黃酮類抑制劑、氧雜蒽酮類抑制劑、環多醇類抑制劑、生物堿類抑制劑、姜黃素和姜黃素類似物抑制劑等。合成α-葡萄糖苷酶抑制劑主要有：查爾酮類、噻二唑和惡二唑類、苯并噻唑和氧化吲哚類、二苯乙烯基脲衍生物、大環內酯類、咪唑類等。

在過去的幾十年中，人們大部分興趣集中在篩選具有廣泛作用模式的抗糖尿病藥物，從而開發了許多有前景的臨床，然而，自從阿卡波糖，伏格列波糖和米格列醇上市以來，盡管發表了數百篇有關α-葡萄糖苷酶抑制劑的文章，然而在α-葡萄糖苷酶抑制劑藥物開發領域迄今為止沒有取得重大進展。這就需要重新研究和開發新的副作用小、療效更好的α-葡萄糖苷酶抑制劑。

發明內容