[發明專利]一種光和氧化還原雙重刺激響應型兩親性聚合物藥物載體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910052820.8
• 申請日: 2019-01-21
• 公開（公告）號: CN109821025B
• 公開（公告）日: 2020-11-06
• 發明（設計）人: 鐘世安;李建兵;李秀芳;劉慧;任濤;黃玲;鄧志偉
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/10;A61K47/34;A61K47/16;A61K47/20;A61K31/513;A61K31/704;A61K31/4745;A61K31/475;A61K31/337;A61P35/00;C08B37/16
• 代理公司: 長沙市融智專利事務所(普通合伙) 43114
• 代理人: 盛武生;魏娟

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種光和氧化還原雙重刺激響應環糊精聚合物藥物載體，包括環糊精、親水聚合物鏈段和修飾有偶氮苯基團的疏水聚合物鏈段；其中疏水聚合物鏈段上的偶氮苯基團嵌入環糊精的空腔中，親水聚合物鏈段利用氧化還原刺激響應化合鍵修飾在環糊精上。本發明還提供了一種所述的載體的制備以及在其中負載藥物的方法。該兩親性聚合物在水溶液中進一步自組裝成球形囊泡，可作為藥物載體在相應條件下進行刺激響應釋放。

技術領域：

本發明屬于藥物制劑領域；具體涉及一種光和氧化還原雙重刺激響應型兩親性聚合物藥物載體及其制備方法。

背景技術

近年來隨著環境惡化、人口增長、老齡化以及生活方式的改變，癌癥的發病率呈明顯上升趨勢。現在臨床上治療癌癥的方法主要有主要是手術、放療、化療、中藥治療和靶向治療，其中化療是應用最為廣泛的一種方法。傳統化療藥物毒副作用大，殺死癌細胞的同時也對正常細胞造成巨大的損傷，因此，現在急需發明一種毒副作用小、具有控制釋放效果的藥物載體來應用于癌癥治療。

超分子自組裝是現在的一大熱門研究方向，通過對基元分子的科學設計，可以自組裝成不同納米尺寸級別的超分子。主客體識別作用在構建刺激響應型超分子中有著廣泛的應用，通過大環主體分子與客體分子的選擇性識別作用來實現智能控制，然后通過親疏水作用進一步自組裝成超分子膠囊，將藥物包封在其中，從而達到作為藥物載體的作用。

為了解決抗癌藥物副作用較大的問題，現有技術報道了一些方法，例如，公開號為CN107099007A的中國專利文獻公開了一種光和pH雙重響應的兩親性嵌段聚合物囊泡，包含親水鏈段和疏水鏈段兩部分，其特征在于：所述兩親性嵌段聚合物由親水鏈段和疏水鏈段通過開環聚合和原子轉移自由基聚合法獲得，其中所述親水鏈段為偶氮苯修飾的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，疏水鏈段為聚己內酯，在聚合物親水鏈段中引入光響應基團，拓寬聚合物的功能，所述的兩親性嵌段聚合物與具有pH響應性的柱[6]芳烴通過主客體結合作用自組裝成聚合物復合型囊泡，其作為藥物載體，可在相應的條件下進行刺激響應釋放。這種方法甲基丙烯酸聚合物無毒，但是單體是有毒的，并且在pH為3.0時釋藥率也只達到60％，這也限制了此聚合物的應用。

再如，公開號為CN101284885A的中國專利文獻公開了一種基于兩親性環糊精聚合物及其制備方法，具有親水端嵌段和疏水端嵌段，其特征在于：所制備的兩親性環糊精聚合物的親水端為聚乙二醇(PEG)，疏水端為可以降解的聚丙交酯(PCL)，兩者與環糊精(CD)相連，構成兩親性環糊精載藥體系(CD-PCL-PEG)，實現了對疏水性抗癌藥物阿霉素的包載，有望掩蓋藥物毒性，降低毒副作用，最大載藥量為20.1％。該方法制備的兩親性環糊精聚合物不能夠刺激響應型釋放藥物。

現有的方法雖然成功制備了兩親性環糊精，并且成功地掩蓋了抗癌藥物的毒性，但是甲基丙烯酸單體有毒，由其制備的聚丙烯酸雖然無毒，但是并不能保證所有的丙烯酸均成功聚合，所以存在潛在毒性；此外，還存在釋藥率低的問題，造成資源浪費；另外，在超分子聚合物藥物載體中，聚合物的穩定性也是一大難點；現有技術需要一種能夠具有良好刺激響應性、載藥量高、無毒、緩控釋性能好的載體和制劑。

發明內容

本發明第一目的在于，提供了一種光和氧化還原雙重刺激響應型兩親性聚合物藥物載體(本發明也簡稱為載體)，旨在提供一種穩定的且具有良好載藥量和釋藥率、較低載體毒性的載體。

本發明的第二目的在于，提供一種所述的光和氧化還原雙重刺激響應型兩親性聚合物藥物載體的制備方法。

本發明第三目的在于，提供一種所述的兩親性環糊精聚合物藥物載體的應用，將其和疏水性藥物混合在水中自組裝，以獲得具有緩控釋效果的藥物制劑。

本發明的第四目的在于，提供一種結構穩定的主客體結合超分子聚合物藥物，以保證藥物載體在體內的穩定運輸。