[發明專利]一種光和氧化還原雙重刺激響應型兩親性聚合物藥物載體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910052820.8
• 申請日: 2019-01-21
• 公開（公告）號: CN109821025B
• 公開（公告）日: 2020-11-06
• 發明（設計）人: 鐘世安;李建兵;李秀芳;劉慧;任濤;黃玲;鄧志偉
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/10;A61K47/34;A61K47/16;A61K47/20;A61K31/513;A61K31/704;A61K31/4745;A61K31/475;A61K31/337;A61P35/00;C08B37/16
• 代理公司: 長沙市融智專利事務所(普通合伙) 43114
• 代理人: 盛武生;魏娟

1.一種光和氧化還原雙重刺激響應環糊精聚合物藥物載體，其特征在于：包括環糊精、親水聚合物鏈段和修飾有偶氮苯基團的疏水聚合物鏈段；其中疏水聚合物鏈段上通過偶氮苯基團與環糊精主客體結合，親水聚合物鏈段利用氧化還原刺激響應化合鍵修飾在環糊精上；

環糊精中的各糖環的6-位均通過所述的氧化還原刺激響應化合鍵修飾有親水性鏈段親水聚合物鏈段；

氧化還原刺激響應化合鍵為二硫鍵；

所述的親水性鏈段為聚乙二醇親水鏈段；親水性鏈段的分子量為1000~3000；

所述的疏水聚合物鏈段中的偶氮苯基團數量為1個；

所述的疏水聚合物鏈段為端部帶有偶氮苯基團的直鏈疏水聚合物鏈段；

疏水聚合物鏈段的分子量為3000~6000；

所述的疏水聚合物鏈段和親水聚合物鏈段之間的質量比為1:1.5~10。

2.如權利要求1所述的光和氧化還原雙重刺激響應環糊精聚合物藥物載體，其特征在于：親水性鏈段的結構式為-PEG-O-CH₃。

3.如權利要求1所述的光和氧化還原雙重刺激響應環糊精聚合物藥物載體，其特征在于：所述的疏水聚合物鏈段為具有式A所示結構式的一端連有偶氮苯基團的聚己內酯：

式A

式A中，n為不大于50的整數；

所述的疏水聚合物鏈段的分子量為4000~5000。

4.如權利要求1所述的光和氧化還原雙重刺激響應環糊精聚合物藥物載體，其特征在于：所述的聚合物藥物載體粒徑為30~200nm。

5.如權利要求1～4任一項所述的光和氧化還原雙重刺激響應環糊精聚合物藥物載體的制備方法，其特征在于：在環糊精的糖環上通過氧化還原刺激響應化合鍵修飾親水聚合物鏈段；隨后再和帶有偶氮苯基團的疏水聚合物鏈段進行主客體組裝，制得所述的光和氧化還原雙重刺激響應環糊精聚合物藥物載體。

6.如權利要求5所述的光和氧化還原雙重刺激響應環糊精聚合物藥物載體的制備方法，其特征在于：包括以下步驟:

步驟(1)：親水鏈段修飾：

步驟(1-1)：環糊精的6位羥基的巰基化得產物a;

步驟(1-2)：聚乙二醇單甲醚的巰基化得產物b;

步驟(1-3)：產物a的巰基與產物b的巰基反應形成二硫鍵，通過二硫鍵將聚乙二醇單甲醚修飾在環糊精的糖環上，得產物c;

步驟(2)：疏水聚合物鏈段制備：

步驟(2-1)：溴乙醇引發己內酯聚合得端基溴代聚己內酯產物d；

步驟(2-2)：產物d與4-羥基偶氮苯反應得端基偶氮苯取代聚己內酯產物e，即為疏水聚合物鏈段；

步驟(3)：主客體組裝：

稱取等摩爾量產物c與產物e溶于良溶劑中，避光攪拌；即得所述的光和氧化還原雙重刺激響應環糊精聚合物藥物載體。

7.一種權利要求1～4任一項所述的光和氧化還原雙重刺激響應環糊精聚合物藥物載體或權利要求5~6任一項所述的制備方法制得的光和氧化還原雙重刺激響應環糊精聚合物藥物載體在制備藥物中的應用，其特征在于：將所述的光和氧化還原雙重刺激響應環糊精聚合物藥物載體、疏水性藥物和有機溶劑混合得分散液，在分散液中加入水，進行自組裝，得到負載有疏水性藥物的緩釋制劑。

8.如權利要求7所述的應用，其特征在于：所述的疏水性藥物為5-氟尿嘧啶、鹽酸阿霉素、羥基喜樹堿、長春新堿、紫杉醇中的一種或幾種。

9.一種疏水藥物的緩控釋制劑，其特征在于，利用權利要求8所述的應用方法組裝得到，其包括由若干光和氧化還原雙重刺激響應環糊精聚合物藥物載體自組裝形成的球型顆粒，該球型顆粒的外層接枝有所述的親水性鏈段；球型顆粒內表面為疏水性鏈段，球型顆粒內腔室負載的疏水性藥物。