[發(fā)明專利]托法替布中間體(3R，4R)-N，4-二甲基-1-芐基-3-哌啶胺的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910052492.1
• 申請日: 2019-01-21
• 公開（公告）號: CN109503462B
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發(fā)明（設計）人: 呂關鋒;郭榮耀
• 申請（專利權）人: 內(nèi)蒙古京東藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D211/56
• 分類號: C07D211/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種托法替布中間體(3R，4R)?N，4?二甲基?1?芐基?3?哌啶胺的合成方法。以3?氨基?4?甲基吡啶為起始原料，其氨基與原甲酸酯反應生成亞氨基甲酸酯，經(jīng)簡單濃縮后，用金屬硼氫化物還原得到N?甲基衍生物；經(jīng)Boc保護后，再與鹵代芐成季銨鹽，經(jīng)金屬硼氫化物還原，再用Rh催化劑選擇性加氫，形成富集(3R，4R?rel?)構型的化合物，再經(jīng)鹽酸/醇體系脫保護并成鹽拆分去除(3R，4S?rel?)異構體對，所得(3R，4R?rel?)構型產(chǎn)物經(jīng)游離后再用L?DTTA拆分得到3R，4R?構型產(chǎn)物。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學領域，尤其涉及到托法替布(Tofacitinib)關鍵中間體(3R，4R)-N，4-二甲基-1-芐基-3-哌啶胺及其鹽的合成方法。該中間體(I)及其鹽(I-x)通式的結構如下：

其中化合物K為(3R，4R)-N，4-二甲基-1-芐基-3-哌啶胺單草酸鹽一水合物。

背景技術

枸櫞酸托法替布由輝瑞(Pfizer)開發(fā)的Janus kinases抑制劑，通過干擾JAK-STAT信號通路而影響DNA的轉錄過程。最早于2012年11月6日獲美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，隨后于2013年3月25日獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(PMDA)批準上市，由輝瑞在美國和日本上市銷售，商品名為國內(nèi)，枸櫞酸托法替布于2017年03月10日獲CFDA批準上市許可。

枸櫞酸托法替布用于治療成人患者的對甲氨蝶呤應答不充分或不耐受的中度至重度活動性類風濕關節(jié)炎。為口服片劑，每片含5mg托法替尼(以游離堿計)。推薦劑量為每次5mg，每日2次。此外，有研究表明，枸櫞酸托法替布被發(fā)現(xiàn)可以用來治療銀屑癬；還可能通過關閉免疫系統(tǒng)對毛囊的攻擊來幫助毛發(fā)重新生長。

枸櫞酸托法替布的臨床應用很多，目前正在進行的臨床研究概況如下：

1、類風濕關節(jié)炎(RA)

枸櫞酸托法替布是美國FDA十年來首次批準的新一類抗風濕病藥物，與其他傳統(tǒng)抗風濕病藥物相比，它不僅能夠緩解癥狀，而且還能減緩或停止疾病的損害。其臨床治療效果也與生物藥如阿達木單抗等相媲美。目前為止臨床主要以單抗或者融合蛋白治療RA為主，其需要注射給藥，而托法替尼作為一種口服型藥物具有較大的優(yōu)勢。臨床研究結果顯示，托法替布對于生物制劑治療無效的RA患者仍然有滿意的臨床效果，因此這些研究進一步奠定了其在中重度RA患者中的治療地位。

2、治療活動性銀屑病關節(jié)炎(PsA)

2017年05月，美國FDA受理了Xeljanz及Xeljanz XR的補充新藥申請，用于活動性銀屑病關節(jié)炎(PsA)成人患者的治療。該新藥補充申請是基于III期臨床開發(fā)項目OPAL的數(shù)據(jù)。該項目中包括2個關鍵性III期臨床研究(OPAL Broaden，OPAL Beyond)和一個長期擴展研究(OPAL Balance)，評估了托法替布用于既往接受PsA藥物治療失敗的活動性PsA成人患者的療效和安全性。

3、治療潰瘍性結腸炎(UC)

2017年5月在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上，輝瑞公司研發(fā)的小分子JAK抑制劑托法替布治療潰瘍性結腸炎(UC)的三項III期臨床試驗結果研究證明，在中度至重度UC患者中，托法替布的治療是有效的，而且許多患者的療效可以持續(xù)一年多。目前臨床上，治療UC的藥物較為普遍，其中柳氮磺胺吡啶已有多年的歷史，主要用于治療輕度至中度的UC；中度至重度的UC常用的藥物包括糖皮質激素類，但是因風險較大，一般不會作為長期的治療手段；再者就是單克隆抗體藥物，這類藥物也存在一些缺陷，例如價格高昂以及給藥的方式不夠方便等。

4、治療強直性脊柱炎(AS)