[發明專利]一種4-(4-氨基苯基)嗎啉酮的制備方法

在審

• 申請號: 201910048779.7
• 申請日: 2019-01-18
• 公開（公告）號: CN109651287A
• 公開（公告）日: 2019-04-19
• 發明（設計）人: 顏國和;呂東
• 申請（專利權）人: 呂東
• 主分類號: C07D265/32
• 分類號: C07D265/32
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 代芳

本發明提供了一種4?(4?氨基苯基)嗎啉酮的制備方法，屬于醫藥合成領域。本發明提供的4?(4?氨基苯基)嗎啉酮的制備方法包括以下步驟：在有機酸、雷尼鎳和有機溶劑存在條件下，采用氫氣對4?(4?硝基苯基)嗎啉酮進行還原反應，得到4?(4?氨基苯基)嗎啉酮。本發明提供的方法以雷尼鎳為催化劑，在降低了反應成本的同時，提高了最終制備得到的4?(4?氨基苯基)嗎啉酮的收率和純度；另外本發明添加了有機酸，使制備得到的產品顏色為白色。實施例結果表明，本發明提供的方法收率和純度較高，摩爾收率為85％～93％，純度為99.2％～99.6％。

技術領域

本發明涉及醫藥合成技術領域，尤其涉及一種4-(4-氨基苯基)嗎啉酮的制備方法。

背景技術

利伐沙班，英文名Rivaroxaban，是拜耳公司開發的口服抗血栓藥物，已在加拿大、歐盟、南美、澳洲以及中國等多個國家和地區注冊批準上市。是全球第一個高選擇性直接抑制因子Xa的口服抗凝藥，具有生物利用高，治療疾病廣，口服吸收好，藥效持久等特點。這些優勢使得利伐沙班很快就成為抗心腦血管和血液系統疾病的首選藥物。在臨床上主要用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成(VTE)。

4-(4-氨基苯基)嗎啉酮為合成藥物利伐沙班的重要中間體，其結構式如式I所示：

目前，4-(4-氨基苯基)嗎啉酮的合成已有較多文獻報道，其共性在于使用催化劑鈀碳，溶劑為四氫呋喃或者DMF。如專利WO0147919、US20100120718、US20100267685、US20080306070、US20080200674、US7767702等均使用四氫呋喃做溶劑，鈀碳為催化劑進行催化加氫，收率僅37.6％；天津藥物學院的袁靜、黃長江等人發表于《實驗研究》的文獻利伐沙班的合成則采用DMF做溶劑，鈀碳為催化劑進行催化加氫，收率83.17％，結晶溶劑更換為無水乙醇，所得產品實際為黃色粉末。

分析以上文獻表明現有合成方法，制備得到的4-(4-氨基苯基)嗎啉酮顏色深，收率低；使用的催化劑鈀碳價格昂貴，無法回收利用。

發明內容

本發明提供了一種4-(4-氨基苯基)嗎啉酮的制備方法，本發明提供的方法無需使用昂貴的鈀碳催化劑，而且制備得到的產品為白色粉末，且收率和純度較高。

本發明提供了一種4-(4-氨基苯基)嗎啉酮的制備方法，包括以下步驟：

在有機酸、雷尼鎳和有機溶劑存在條件下，采用氫氣對4-(4-硝基苯基)嗎啉酮進行還原反應，得到4-(4-氨基苯基)嗎啉酮。

優選的，所述還原反應的溫度為25℃～80℃，時間為8～20h。

優選的，所述氫氣的壓力為1～5MPa。

優選的，所述有機酸包括冰醋酸、草酸、苯甲酸和檸檬酸中的一種或多種。

優選的，所述4-(4-硝基苯基)嗎啉酮與有機酸的質量比為1:0.001～0.005。

優選的，所述有機溶劑包括甲醇和/或乙醇。

優選的，所述4-(4-硝基苯基)嗎啉酮與有機溶劑的質量比為1:8～20。

優選的，所述4-(4-硝基苯基)嗎啉酮與雷尼鎳的質量比為1:0.01～0.1。

優選的，還原反應完成后還包括，將還原反應產物進行蒸餾濃縮，然后降溫至0～10℃，靜置，析出的固體經洗滌和干燥，得到4-(4-氨基苯基)嗎啉酮。

優選的，所述蒸餾濃縮后的溶液體積為蒸餾濃縮前溶液體積的1/2～2/3。