[發明專利]一種速效氯巴占口服凍干制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201910047818.1
• 申請日: 2019-01-18
• 公開（公告）號: CN109846841B
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發明（設計）人: 何斌;盧伍黨;陳濤
• 申請（專利權）人: 西安力邦醫藥科技有限責任公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/36;A61K31/5513;A61P25/08;A61P25/20;A61P25/22
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體的涉及一種速效的氯巴占凍干制劑及其制備方法。本發明所述的氯巴占凍干制劑，由以下重量百分比的成分組成：氯巴占10?50％，填充劑20?65％，粘合劑5?40％，甜味劑0.01?3％，矯味劑0.001?1％。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體的涉及一種速效的氯巴占凍干制劑及其制備方法。

背景技術

氯巴占(Clobazam)，于1960s年由丹麥靈北公司研發首次合成，是一種新型的苯二氮類化合物。在100多個國家獲準用于抗癲癇治療。在許多國家氯巴占已作為兒科癲癇治療的一線藥物，雖然出現了其它的用藥選擇，其仍被用于癲癇治療抵抗患者的輔助治療。商品名稱是Onfi，美國食品藥品監督管理局(FDA)于2011年10月21日批準其上市，主要用于成年人和兩歲以上的兒童Lennox-Gastaut綜合征(LGS,小發作變異型)患者癲癇發作的輔助治療，因此本品獲準具有重要意義。

氯巴占是一個1，5-苯二氮類藥物，具有抗焦慮和抗驚厥作用。與其他苯二氮類藥物一樣，氯巴占通過結合于γ氨基丁酸A受體(γ-aminobutyric acid receptor，GABAa)發揮其抗驚厥作用，其結合位點與GABA不同，為GABAa的α-和γ2-亞基。氯巴占的作用機制尚不十分明確，但被認為是通過增加氯通道的開放頻率來調節GABA能神經的傳遞，對GABAa具有正性別構調節的作用，結果氯離子在神經細胞膜的通透性增加，因而產生膜的超極化和穩定作用。另外氯巴占還具有上調GABA通道1和3的作用。盡管藥理作用相似，但與地西泮等1，4-苯二氮類藥物相比，氯巴占的鎮靜作用和精神運動性不良反應較小。這與其獨特的化學特性有關，氯巴占二氮環上的亞氮基位于1，5位，沒有1，4位亞氮基的疏水性強，因而與GABAa的親和力也較低。

LGS屬于難治性癲癇，對多種抗癲癇藥物(antiepileptic drug，AED)耐藥，治療選擇有限，又具有多種發作類型，AED在控制一種發作類型的同時，可能會加重另一種發作類型，使治療更為困難。因此，選擇最合適的藥物相當復雜，且鮮有指南提供給臨床醫生，多藥聯合治療方案多源自于醫師的個人經驗及無對照的研究。受個體化、年齡和聯合用藥等影響，LGS患者的藥動學比其他癲癇患者有更大的變異性，多藥治療又增加了潛在的不良反應。傳統治療經驗推薦的LGS一線治療藥物為丙戊酸鈉與苯二氮類藥物，近年來美國FDA也陸續批準了一些LGS治療藥，然而這些藥物的安全性和對LGS患者有限的療效限制了它們在臨床的使用。氯巴占(clobazam，商品名：Onfi)是一種合成的1，5-苯二氮類藥物，1975年作為抗焦慮藥問世，此后不久被發現具有抗癲癇作用，過去在許多國家氯巴占已被作為包括LGS在內的兒科癲癇治療的一線藥物，美國FDA于2011年10月24日批準了氯巴占用于成人和年齡≥2歲的兒童期LGS患者癲癇發作的輔助用藥。

臨床研究結果顯示，自20世紀80年代起，氯巴占就在超過100個國家被用作AED，早期的臨床研究結果顯示，有一半以上的患者癲癇發作頻率降幅超過了50％，長期隨訪的患者中累計42％的患者達到了1年以上的受益，一個長達7年的回顧性研究中約10％的難治性癲癇患者甚至達到了治愈。兩個多中心的對照研究奠定了氯巴占作為LGS綜合征癲癇發作的輔助用藥的地位，這兩個研究中受試者特征和合并使用的AED基本一致，使用最多的AED為丙戊酸鈉、拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯。

氯巴占(Clobazam)，中文化學名為7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-二氮雜卓-2，4(3H)-二酮，英文化學名為7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1，5-benzodiazepine-2，4(3H)–dione，化學結構式為：

氯巴占為白色或幾乎白色的結晶性粉末，味微苦；熔點為182～185℃。幾乎不溶或不溶于水，微溶于乙醇，易溶于二氯甲烷。由于氯巴占溶解度較低，溶出度和流動性都較差，故一般普通制劑制法無法獲得完全釋藥效果，因此容易導致氯巴占吸收不完全，對藥物臨床療效具有較大的影響。