[發明專利]五種來源于印度腳骨脆枝中抗癌活性化合物

有效

• 申請號: 201910047217.0
• 申請日: 2019-01-18
• 公開（公告）號: CN111454236B
• 公開（公告）日: 2023-03-28
• 發明（設計）人: 許婧;張琦;席亞茹;劉峰
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07D307/94
• 分類號: C07D307/94;A61P35/00;A61K31/343
• 代理公司: 天津創智睿誠知識產權代理有限公司 12251
• 代理人: 李薇

本發明涉及印度腳骨脆枝中五個新的二萜（1?5）類化合物的結構、制備方法及其在抗腫瘤藥物中的應用，所述的新化合物1?5，結構見附圖24。本發明的五個新化合物具有細胞毒活性。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及印度腳骨脆枝中新的二萜類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

細胞增殖是腫瘤發生發展的關鍵環節，目前臨床上用于抗癌的藥物大多是通過干擾或阻斷腫瘤細胞的增殖來產生細胞毒性從而發揮作用的。細胞增殖的實現必須保證細胞能夠進行完整的周期循環，一個完整的細胞周期包括分裂間期和分裂期，其中，分裂間期包括G1期、S期和G2期，藥物可能作用于這三個時期中的任何一個時期來阻滯細胞周期，從而誘導細胞發生凋亡。

植物作為豐富的天然產物資源庫為我們提供了許多可能的先導化合物，為了尋找新的高效抗腫瘤化合物，我們建立了人肺癌細胞A549、人慢性髓系白血病細胞K562及人肝癌細胞HepG2細胞篩選模型，在細胞對數生長期加入不同濃度的受試藥物，處理一定時間后加入MTT測定光密度值來評判化合物細胞毒性，從而篩選出有較強細胞毒活性的化合物并確定對其最敏感的細胞株，最終發現可能的抗癌藥物。

發明內容

本發明的目的在于提供印度腳骨脆中5個新的二萜類化合物及其制備方法和應用。

本發明提供的新化合物1-5屬于克羅烷型二萜，其結構見附圖24。

本發明還提供了所述新化合物1-5的制備方法，該方法包括如下步驟：

（1）印度腳骨脆（Casearia kurzii）枝用溶劑提取，回收提取液得粗提物；

（2）步驟（1）所得粗提物溶解于水中，采用與水不相混溶的有機溶劑萃取，回收溶劑得到萃取物；

（3）步驟（2）所得萃取物經硅膠柱色譜法分離，以石油醚/丙酮或石油醚/乙酸乙酯混合溶劑梯度洗脫；

（4）上述步驟（3）中所得流份經MPLC（中壓液相色譜, 色譜填料為ODS）分離，以甲醇/水，或乙腈/水混合溶劑為流動相梯度洗脫；

（5）上述步驟（4）中所得流份經HPLC-RI（高效液相-示差檢測）色譜分離，以甲醇/水為流動相洗脫，或以乙腈/水為流動相梯度洗脫，得到化合物1-5。

本發明提供的新化合物1-5的制備方法，所述印度腳骨脆為大風子科(Flacourtiaceae)腳骨脆屬印度腳骨脆(Casearia kurzii)枝的提取物。

本發明提供的新化合物1-5的制備方法，步驟（1）所述的提取方法為加熱回流提取或超聲提取，所用溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的至少一種，藥材：溶劑的重量體積比為1:5～1:15。

本發明提供的新化合物1-5的制備方法，步驟（2）所述的萃取方法，所用有機溶劑為石油醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的任意一種，水溶液和有機溶劑體積比1:1~1:2。

本發明提供的新化合物1-5的制備方法，步驟（3）中，洗脫溶劑為石油醚/丙酮或石油醚/乙酸乙酯混合溶劑，其比例為100:2～100:40。

本發明提供的新化合物1-5的制備方法，步驟（4）中，所述甲醇/水混合溶劑的比例為6:4～9:1，優選7:3～8:2，或乙腈/水混合溶劑比例為6:4~8:1，優選7:3～8:2。

本發明提供的新化合物1-5的制備方法，步驟（5）中所述流動相甲醇和水混合溶劑、或乙腈和水混合溶劑的體積比例為3:7～9:1，優選7:3～9:1。

本發明提供的五個新的萜類化合物具有細胞毒活性，可用于開發抗腫瘤藥物。

附圖說明