[發(fā)明專利]以α-苯氧基酮為原料合成苯并呋喃衍生物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910046596.1
• 申請日: 2019-01-18
• 公開（公告）號: CN109608423B
• 公開（公告）日: 2022-09-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 唐強;羅娟
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07D307/79
• 分類號: C07D307/79;C07D307/91
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種以α?苯氧基酮為原料合成苯并呋喃衍生物的方法，即在惰性氣體保護下，將α?苯氧基酮溶于干燥的二氯甲烷，然后緩慢滴加TiCl₄和二氯甲烷的混合溶液，室溫反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)分離純化得到所述苯并呋喃衍生物。本發(fā)明所述苯并呋喃衍生物合成方法，原料易得，成本低廉，反應(yīng)條件溫和，操作簡單易控，副反應(yīng)較少，后處理簡單，產(chǎn)品收率較高，大大節(jié)約了生產(chǎn)成本，具有較好的經(jīng)濟效益，適宜于工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及苯并呋喃衍生物的制備方法，具體涉及以α-苯氧基酮為原料，在四氯化鈦的作用脫水環(huán)合制備合成苯并呋喃衍生物的方法。

背景技術(shù)

苯并呋喃是很多天然物質(zhì)中的基本結(jié)構(gòu)單元，含有苯并呋喃結(jié)構(gòu)單元的物質(zhì)通常都有顯著的生物活性，具有很高的新藥研發(fā)潛能而備受人們的廣泛關(guān)注。苯并呋喃衍生物可用于各種治療領(lǐng)域，如癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、炎癥、糖尿病、荷爾蒙失調(diào)、腎臟疾病、心血管疾病，并具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗病毒、抗真菌等功能。目前，超過30種含苯并呋喃結(jié)構(gòu)單元的藥物已獲得USFDA批準。除此之外，苯并呋喃衍生物還被開發(fā)為殺螨劑，殺蟲劑和除草劑。

鑒于苯并呋喃衍生物在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛用途，特別是在新藥研發(fā)中的前景，因此關(guān)于苯并呋喃衍生物的制備方法的開發(fā)與改進一直是合成領(lǐng)域的熱點，不斷有各種新型高效的合成方法被報道，但這些新方法各有其優(yōu)缺點。

其中以α-苯氧基酮類化合物為原料直接脫水環(huán)合生成苯并呋喃衍生物的合成路徑簡單直接，并且反應(yīng)原料α-苯氧基酮可以用苯酚與α-鹵代酮在堿性條件下發(fā)生取代反應(yīng)制備得到。此路徑合成苯并呋喃衍生物的研究早就有人報道，但脫水環(huán)合反應(yīng)通常需要強酸、高溫或者超低溫等苛刻的反應(yīng)條件。對于開鏈的α-苯氧基酮，用多聚磷酸即作脫水劑又作溶劑，需要加熱到90反應(yīng)40小時(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1997，(16)，2413-2420.)。如果用三氯氧磷做脫水試劑，以四氯化碳作為溶劑進行反應(yīng)，需要回流1.5個小時才能得到苯并呋喃產(chǎn)物(J.Org.Chem.1993，58(14)，3769-3771.)。人們發(fā)現(xiàn)分子篩(Synlett 1991，1991(02)，121-122.)或硅膠負載的三氟甲磺酸(Heterocycles 2016，92(1)，103-113.)也能有效催化該反應(yīng)，但反應(yīng)需要用甲苯作溶劑，高溫回流6-16小時才能最終脫水環(huán)化得到目標產(chǎn)物。如果換成三氯化硼作為脫水試劑可以順利得到目標產(chǎn)物，并且具有較高的產(chǎn)率，底物范圍也很廣泛(Tetrahedron Lett.2008，49(46)，6579-6584.)。但該方法需要首先在-78℃的超低溫條件混合反應(yīng)物，然后再升至室溫攪拌1個小時。

對于環(huán)狀的α-苯氧基酮，如果用濃硫酸與磷酸的混合強酸做脫水試劑(EP1233018A2)，則需要預(yù)先在0℃混合，然后升至室溫攪拌4個小時才能得到中等產(chǎn)率的苯并呋喃三環(huán)衍生物。

現(xiàn)有的苯并呋喃衍生物合成方法，脫水環(huán)化反應(yīng)通常需要強酸、高溫或者超低溫等苛刻的反應(yīng)條件，反應(yīng)條件苛刻，耗能，且反應(yīng)產(chǎn)率較低，亟待開發(fā)出苯并呋喃衍生物的高效合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種以α-苯氧基酮為原料，在四氯化鈦的作用下高效生成結(jié)構(gòu)專一的苯并呋喃衍生物。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：

在四氯化鈦存在下，通式(I)所示的α-苯氧基酮，在溶劑中發(fā)生縮合反應(yīng)得到通式(II)所示的苯并呋喃衍生物，其化學(xué)反應(yīng)式如下所示：