[發(fā)明專利]O2

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910039234.X
• 申請(qǐng)日: 2019-01-16
• 公開（公告）號(hào): CN109608371B
• 公開（公告）日: 2020-12-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 牟伊;張鑫;劉靜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 泰州學(xué)院
• 主分類號(hào): C07C311/47
• 分類號(hào): C07C311/47;C07C303/40;C07D295/30;C07D211/46;C07D207/08;A61P35/00
• 代理公司: 長沙新裕知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 43210
• 代理人: 趙超

本發(fā)明公開了O²?4?(3?(4?胺磺酰基苯基)脲)苯基偶氮鎓二醇鹽衍生物、制備方法及用途，本發(fā)明提供的O²?4?(3?(4?胺磺酰基苯基)脲)苯基偶氮鎓二醇鹽衍生物能夠不同程度地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，且與4?(3?(4?氟苯基)脲)苯磺酰胺(SCL?0111)相比，本發(fā)明提供的部分化合物(I₅、I₆和I₁₀)對(duì)肝癌細(xì)胞(HepG2，Bel?7402，SMMC?7721)和胃癌細(xì)胞(MGC803)的增殖抑制活性更為優(yōu)異。因此，本發(fā)明提供的O²?4?(3?(4?胺磺酰基苯基)脲)苯基偶氮鎓二醇鹽衍生物可以用于制備抗腫瘤藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥化領(lǐng)域，具體涉及一種O²-4-(3-(4-胺磺酰基苯基)脲)苯基偶氮鎓二醇鹽衍生物、制備方法及抗腫瘤用途。

背景技術(shù)

癌癥，醫(yī)學(xué)上又稱為惡性腫瘤，是由于細(xì)胞生長失調(diào)而引起的疾病。作為一個(gè)人口占世界五分之一的大國，我國的癌癥形勢十分嚴(yán)峻。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球20％的新發(fā)癌癥患者在中國， 24％的癌癥死亡病人也在中國。據(jù)全國腫瘤登記中心發(fā)布的《2012中國腫瘤登記年報(bào)顯示》，在中國每天有8550人成為癌癥患者，每分鐘就有6人，這是一個(gè)相當(dāng)觸目驚心的數(shù)字。在我國，癌癥每年造成的直接經(jīng)濟(jì)損失超過千億元。綜上可見，癌癥已成為全球性的挑戰(zhàn)與難題，與癌癥的抗?fàn)幦沃囟肋h(yuǎn)。

一氧化氮(NO)是哺乳動(dòng)物體內(nèi)重要的信使分子，參與多種生理和病理過程，在心血管、神經(jīng)、免疫等系統(tǒng)等發(fā)揮極其重要的功能，其中NO的抗腫瘤作用已成為癌癥研究與治療的熱點(diǎn)之一。研究表明，NO可以通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、抗氧化等多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用[19]。偶氮鎓二醇鹽是一類重要的NO供體，在生理?xiàng)l件下能夠接受質(zhì)子，釋放出NO，產(chǎn)生抗腫瘤活性，但是偶氮鎓二醇鹽活性較高，在生理?xiàng)l件下能夠快速釋放NO，不能有效到達(dá)腫瘤組織，需要對(duì)其進(jìn)行O²未保護(hù)，提高在腫瘤部位的釋放比例。

碳酸酐酶(carbonic anhydrase,CA)是一類普遍存在于生物體內(nèi)的含鋅金屬酶,其主要生理功能是催化二氧化碳的可逆水合反應(yīng),維持細(xì)胞內(nèi)外pH的平衡，其中碳酸酐酶IX(CA IX)是一個(gè)腫瘤相關(guān)蛋白，特異性在多種腫瘤組織中高度表達(dá)而在正常組織幾乎不表達(dá)。腫瘤組織由于其快速增殖，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境處于缺氧和弱酸性狀態(tài)，而CAIX通過胞外催化CO₂水合反應(yīng)而產(chǎn)生HCO3-和H+,使胞外pH下降，而產(chǎn)生的HCO₃^-則在轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的協(xié)助下進(jìn)入胞內(nèi),中和分子內(nèi)的H⁺，能夠降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)的酸性，對(duì)維持腫瘤微環(huán)境的穩(wěn)定、促進(jìn)腫瘤生長遷移具有重要作用，因此碳酸酐酶IX抑制劑的開發(fā)對(duì)于腫瘤治療具有重要意義。化合物SLC-0111為選擇性CAIX抑制劑，對(duì)多種實(shí)體瘤均顯示明顯的增殖抑制作用，目前國外正開展SLC-0111與傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物吉西他濱聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的二期臨床試驗(yàn)(https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03450018)。

由于CAIX抑制劑細(xì)胞毒活性降低，往往需要與傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物聯(lián)合使用，增加了臨床使用難度。為了提高SLC-0111的抗腫瘤活性，同時(shí)提高偶氮鎓二醇鹽在腫瘤部位的選擇性釋放NO，本發(fā)明采用拼合原理，將SLC-0111與偶氮鎓二醇鹽進(jìn)行連接，設(shè)計(jì)合成了一種O²-4-(3-(4-胺磺酰基苯基)脲)苯基偶氮鎓二醇鹽衍生物。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明第一目的在于提供一種O²-4-(3-(4-胺磺酰基苯基)脲) 苯基偶氮鎓二醇鹽衍生物；本發(fā)明第二目的在于提供該衍生物的制備方法；本發(fā)明第三目的在于提供該衍生物的抗腫瘤用途。

本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：