[發(fā)明專利]以苯酚和α-鹵代酮為原料合成苯并呋喃衍生物的方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201910030900.3 | 申請日： | 2019-01-18 |
| 公開（公告）號： | CN109516968B | 公開（公告）日： | 2022-11-18 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 唐強(qiáng);羅娟 | 申請（專利權(quán)）人： | 重慶醫(yī)科大學(xué) |
| 主分類號： | C07D307/91 | 分類號： | C07D307/91;C07D307/79 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 400016*** | 國省代碼： | 重慶;50 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 苯酚 鹵代酮 原料 合成 呋喃 衍生物 方法 | ||
本發(fā)明提供一種以苯酚和α?鹵代酮為原料，在四氯化鈦的作用下一步反應(yīng)高效制備苯并呋喃衍生物的方法，即在惰性氣體保護(hù)下，加入苯酚和多氟醇，然后加熱攪拌至回流后加入四氯化鈦，最后滴入α?鹵代酮和多氟醇的混合溶液，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)分離純化得到所述苯并呋喃衍生物。本發(fā)明所述的合成方法，原料易得，成本低廉，反應(yīng)條件溫和，操作簡單易控，副反應(yīng)較少，后處理簡單，產(chǎn)品收率較高，大大節(jié)約了生產(chǎn)成本，具有較好的經(jīng)濟(jì)效益，適宜于工業(yè)化大生產(chǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物合成和化工產(chǎn)品合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種以苯酚和α-鹵代酮為原料合成苯并呋喃衍生物的方法。
背景技術(shù)
很多天然物質(zhì)都含有苯并呋喃結(jié)構(gòu)單元，并且這類物質(zhì)通常都有顯著的生物活性，因此苯并呋喃衍生物具有很高的合成價值，備受人們的廣泛關(guān)注。苯并呋喃衍生物可用于各種治療領(lǐng)域，如癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、炎癥、糖尿病、荷爾蒙失調(diào)、腎臟疾病、心血管疾病，并具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗病毒、抗真菌等功能。目前，超過30種含苯并呋喃結(jié)構(gòu)單元的藥物已獲得USFDA批準(zhǔn)。除此之外，苯并呋喃衍生物還被開發(fā)為殺螨劑，殺蟲劑和除草劑(European Journal of Medicinal Chemistry 2015，97，356-376)。
苯并呋喃最早由Perkin等人以香豆素為原料，與溴素加成，然后在堿性條件下發(fā)生重拍反應(yīng)，最后脫羧得到(J.Chem.Soc.1870，23(0)，368-371.)。這種方法步驟多、合成的底物范圍有限。
隨著科技的進(jìn)步，不斷有各種新型高效的合成方法相繼被報道，但這些新方法都具有各自的優(yōu)缺點。鑒于苯并呋喃衍生物在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛用途，特別是在新藥研發(fā)中的前景，迫切需要更多簡單高效且底物適用范圍更廣的新合成方法被開發(fā)出來。例如水楊醛類化合物與α-鹵代酮在堿性條件下可以發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，生成2-位含羰基的苯并呋喃衍生物(European Joumal of Medicinal Chemistry 2006，41(5)，651-656.)。
通常情況下，苯酚類物質(zhì)與α-鹵代酮在堿性條件下首先發(fā)生取代反應(yīng)得到穩(wěn)定的酚醚類中間體，然后需要在多聚磷酸和加熱的情況下才能環(huán)化脫水生成相應(yīng)的苯并呋喃衍生物。(Organic&Biomolecular Chemistry 2008，6(2)，296-307.)
四氯化鈦是一種典型的路易斯酸，對含氧化合物有較強(qiáng)的親和力，廣泛用于有機(jī)化學(xué)中的各種官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)中。另外四氯化鈦是一種吸水性很強(qiáng)的化合物，常常作為脫水試劑用于亞胺或烯胺的制備合成中。但是將四氯化鈦作為脫水試劑用于苯并呋喃衍生物的，目前還未見文獻(xiàn)報道。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以苯酚和α-鹵代酮為原料，在四氯化鈦的作用下一步反應(yīng)高效制備苯并呋喃衍生物的方法。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：在四氯化鈦和多氟醇存在下，通式(I)所示的苯酚與通式(II)所示的α-鹵代酮，發(fā)生反應(yīng)得到通式(III)所示的苯并呋喃衍生物，其化學(xué)反應(yīng)式如下所示：
其中，R1選自H、芐基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，R1的取代位置選自鄰位、間位或?qū)ξ唬籖2為C1-C6直鏈或支鏈烷基，R3為C1-C6直鏈或支鏈烷基；或R2和R3連接在一起形成-(CH2)n-，n為3或4；X為氯或溴。
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