[發明專利]磷酸/膦酸衍生物及其醫藥用途

在審

• 申請號: 201910029518.0
• 申請日: 2013-05-14
• 公開（公告）號: CN110156838A
• 公開（公告）日: 2019-08-23
• 發明（設計）人: 王建明;陳曉光;陳軍平;樊珊
• 申請（專利權）人: 北京美倍他藥物研究有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07F9/655;C07F9/6558;C07H19/10;C07H19/20;A61K31/675;A61K31/665;A61K31/7072;A61K31/7076;A61K31/708;A61P1/16;A61P31/12;A61P3/0
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• 代理人: 暫無信息

本發明涉及式I所示的磷酸/膦酸衍生物 I其中，R_１或R₂代表如下結構：，或或（Q1）（Q2）（Q3） Q1代表L?氨基酸的酯衍生物，其中R₃為碳原子數1?6的烷基或環烷基，R₄為H或碳原子數1?6的烷基；Q2代表羥基取代的苯并二氧六環衍生物；Q3代表羥基取代的苯并二氧戊環衍生物；R_１或R₂相同或不同，但是其中至少有一個為Q2或Q3；D代表含磷酸/膦酸基的藥理活性分子的殘基，即代表含磷酸/膦酸基的藥理活性分子；當R_１和R₂不同時，與R_１和R₂相連的P原子上取代基的構型為R型或S型。

技術領域

本發明涉及分子中含有磷酸或膦酸基的藥理活性分子的新的肝靶向前藥衍生物及其非毒性的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，以及含有該前藥衍生物及其非毒性的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物作為活性成分以及適宜的賦型劑形成的藥物組合物，以及該前藥衍生物及其非毒性的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、含有該前藥衍生物及其非毒性的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物作為活性成分的藥物組合物在制備肝病或代謝性疾病的治療藥物的用途。

背景技術

肝臟是病毒性肝炎、肝硬化、肝癌的靶器官，也是糖脂代謝的主要器官。針對這些疾病的治療技術、治療方法和治療藥物的研究，在近十年中取得了重要進展，但是遠不能滿足臨床的需求。如對于慢性病毒性肝炎，干擾素療效不穩定，副作用較大；抗乙肝病毒藥物拉米夫定易產生耐藥性，阿德福韋酯具有劑量限制性的腎臟毒性；而唯一的小分子抗丙肝病毒藥物利巴韋林長期應用可引起嚴重的血液毒性。對于肝癌，常規化療藥物全身副作用大。對于肝纖維化和肝硬化，臨床尚無安全有效的藥物。對于糖尿病及高血脂，臨床也迫切需要新的更有效的治療方法。

核苷磷酸/膦酸是抗病毒藥物的重要組成部分。如拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、利巴韋林、PSI-6130等核苷類似物均是通過磷酸化形成具有藥理活性的核苷酸類似物，發揮抗病毒作用。

拉米夫定 恩替卡韋 阿昔洛韋

利巴韋林 PSI-6130

阿德福韋（PMEA）、替諾福韋（PMPA）和PMPDAP是具有抗HIV和HBV活性的無環核苷膦酸類似物。

阿德福韋 替諾福韋 PMPDAP

MB05032是具有降糖作用的膦酸類果糖1,6-二磷酸酶抑制劑，MB07344是具有降脂作用的膦酸類甲狀腺受體激動劑。

但是，含有磷酸或膦酸基的藥理活性分子由于磷酸或膦酸基的強極性，難以透過細胞膜，因此其口服給藥的生物利用度低，難以達到有效治療濃度。因此，研究開發安全有效的含有磷酸或膦酸基的藥理活性分子的前藥是該類藥物研發的關鍵。

將含膦酸基的藥物分子制成羧酸酯或碳酸酯前藥，可以顯著提高膦酸類藥物的口服生物利用度。阿德福韋酯和LB-80380是特戊酸活潑酯前藥，替諾福韋酯是碳酸異丙酯的前藥。阿德福韋酯和替諾福韋酯是臨床應用最廣泛的抗病毒藥物。

阿德福韋特戊酸酯 LB-80380 替諾福韋吡呋酯