[發明專利]一種以鄰苯二酚為原料制備鄰位香蘭素的方法

在審

• 申請號: 201910020932.5
• 申請日: 2019-01-09
• 公開（公告）號: CN109665948A
• 公開（公告）日: 2019-04-23
• 發明（設計）人: 王國勝;奚洋;齊飛;韓思宇;謝英鵬;聶鑫;孟召賓
• 申請（專利權）人: 沈陽化工大學
• 主分類號: C07C41/16
• 分類號: C07C41/16;C07C43/23;C07C45/49;C07C47/575
• 代理公司: 沈陽技聯專利代理有限公司 21205
• 代理人: 張志剛

一種以鄰苯二酚為原料制備鄰位香蘭素的方法，涉及一種藥物原料制備方法，第一步，以鄰苯二酚為原料，其純度（w%）99；第二步，以無水乙醇為溶劑，聚乙二醇和氫氧化鈉為催化劑；第三步，以乙腈為溶劑，三乙胺為縛酸劑，氯化鎂為催化劑；第四步，反應液加入氯化鈉，層析分層，除去水層；第五步，萃余液降溫至?10℃冷凍濃縮后，旋蒸分離，得到油狀2?羥基?3?甲氧基苯甲醛。該工藝過程采用的原料為大宗有機原料鄰苯二酚，原料易得，價格便宜；采用先甲基化后甲酰化的工藝技術，縮短了工藝過程，降低了成本；可工業化生產鄰位香蘭素，克服了鄰位香蘭素產量的限制；經濟效益和社會效益顯著。

技術領域

本發明涉及一種藥物原料制備方法，特別是涉及一種以鄰苯二酚為原料制備鄰位香蘭素的方法。

背景技術

鄰位香蘭素是重要的醫藥和有機合成中間體。以鄰位香蘭素為原料可合成2,3-二甲氧基甲苯、1,2,3-三甲氧基苯、溴代鄰位胡椒醛、酚醛環氧樹脂以及2,3-二甲氧基苯甲醛等，鄰位香蘭素是生產黃連素的重要原料。

目前，工業化生產鄰位香蘭素未見報道，僅僅是作為香蘭素生產的副產物，經過提純分離得到，我國香蘭素產量年產1萬噸左右，分布在14家企業，千噸級僅有兩家，鄰位香蘭素百噸級的就有兩家企業，而且產品質量沒有保證，雜質較多，受制于異構體混合物的分離困難，市場上所謂的分析純鄰位香蘭素也含有異構體雜質，無論是產量還是質量都嚴重制約了黃連素藥物的規模化生產，這是戰略問題。

以愈創木酚為原料經過甲酰化反應，由于選擇性不強，只能得到香蘭素和鄰位香蘭素的混合物；以愈創木酚為原聊，經過磺酸占位，水解脫磺酸，繼續電解氧化，脫縮和萃取制備鄰位香蘭素，收到電解氧化過程的限制同樣也沒有實現工業化；由5-醛基香蘭素，在催化條件下脫醛基，結合降膜精餾制備鄰位香蘭素也僅限于實驗研究。

以鄰苯二酚為原料，原料易得，采用選擇性甲基化與甲酰化技術，克服了選擇性加成反應的困難，實現了工業化生產鄰位香蘭素。

發明內容

本發明的目的在于提供一種以鄰苯二酚為原料制備鄰位香蘭素的方法，本發明采用先甲基化后甲酰化的工藝技術，縮短了工藝過程，降低了成本；可工業化生產鄰位香蘭素，克服了鄰位香蘭素產量的限制。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

一種以鄰苯二酚為原料制備鄰位香蘭素的方法，所述方法包括以下制備過程：

第一步，以鄰苯二酚為原料，其純度（w%）99；第二步，以無水乙醇為溶劑，聚乙二醇和氫氧化鈉為催化劑，鄰苯二酚與二氯甲烷在60℃條件下，甲基化反應得到鄰甲氧基苯酚；第三步，以乙腈為溶劑，三乙胺為縛酸劑，氯化鎂為催化劑，鄰甲氧基苯酚與多聚甲醛在65℃條件下，選擇性甲酰化反應得到鄰位香蘭素（2-羥基-3-甲氧基苯甲醛）；第四步，反應液加入氯化鈉，層析分層，除去水層；第五步，萃余液降溫至-10℃冷凍濃縮后，旋蒸分離，得到油狀2-羥基-3-甲氧基苯甲醛。

本發明的優點與效果是：

該工藝過程采用的原料為大宗有機原料鄰苯二酚，原料易得，價格便宜；采用先甲基化后甲酰化的工藝技術，縮短了工藝過程，降低了成本；可工業化生產鄰位香蘭素，克服了鄰位香蘭素產量的限制；經濟效益和社會效益顯著。

1、以鄰苯二酚為原料，屬大宗有機化工原料，原料來源廣，易得；

2、采用選擇性甲基化與甲酰化技術，縮短了工藝過程，降低了成本；

3、可工業化生產鄰位香蘭素，克服了鄰位香蘭素產量的限制。

4、采用鹽析分層技術分離乙腈、醛與水三相體系。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明進行詳細說明。