[發明專利]阿哌沙班藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201910018674.7
• 申請日: 2019-01-09
• 公開（公告）號: CN109464415B
• 公開（公告）日: 2021-08-17
• 發明（設計）人: 黃道省;陳瑋琦;王小雷;丁紀錢;徐丹
• 申請（專利權）人: 常州恒邦藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K47/38;A61K47/26;A61K31/4545;A61P7/02
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明提供了一種阿哌沙班藥物組合物及其制備方法，所得阿哌沙班制劑不僅穩定好、脆碎度小、溶出度高、體內生物利用度高、各批次間溶出差異小、表面活性劑用量少，而且在制備過程也無團聚、粘沖現象適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種阿哌沙班藥物組合物及其制備方法。

背景技術

阿哌沙班(Apixaban，商品名：艾樂妥、艾樂通/Eliquis)是由百時美施貴寶和輝瑞聯合開發的口服抗凝血藥，是一種新型口服Xa因子抑制劑，用于治療包括深靜脈血栓(deepvenous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)在內的靜脈血栓疾病。2011年5月，歐盟批準口服Xa因子直接抑制劑阿哌沙班(商品名Eliquis)上市，用于擇期髖關節或膝關節置換手術的成年患者，以預防靜脈血栓形成(venous thrombembolic events，VTE)。

阿哌沙班化學式為1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，分子式為C25H25N5O4，分子量為459.50，結構式如下：

阿哌沙班不溶于水，在水性介質(pH1.2-pH6.8)中溶解度為0.04mg/mL，存在溶解速度慢、體外溶出度低、生物利用度低的缺點，對藥物的吸收有一定的影響。現有技術中已公開了多種方法用于提高阿哌沙班溶出度。

專利CN102770126A提供藥物組合物中活性物質為N-1或H2-2的晶型，其包含具有等于或小于約89μm的D90(經激光散射方法測量)的晶狀阿哌沙班顆粒以及藥用稀釋劑或載體，最優選D90小于25μm，采用干法制粒工藝制備。此發明是通過減小原料粒度增加溶出，但是粒度過小，往往會出現嚴重的團聚現象，不適合工業化生產。

專利CN102908324 A將阿哌沙班制備成固體分散體，然后與處方量的微晶纖維素；交聯聚維酮；微粉硅膠混合均勻直接壓片。制備固體分散體如下：將聚乙二醇6000加熱至60℃熔融，加入阿哌沙班劇烈攪拌為10000～20000r/min；對攪拌后的熔融物在-20℃的條件下迅速冷卻0℃固化2h；固化物粉碎并過80目篩并20℃減壓干燥4h，得到阿哌沙班固體分散體。此方法通過提高表面活性劑的用量來增加阿哌沙班的溶出度，使用了10-20份的表面活性劑聚乙二醇6000，大量的聚乙二醇給患者帶來更大的副作用和不良反應。

因而尋求一種安全有效且適合工業化生產的方法來增加阿哌沙班的溶出度迫在眉睫。

發明內容

本發明的目的在于提供一種阿哌沙班藥物組合物，所得阿哌沙班制劑不僅穩定好、脆碎度小、溶出度高、體內生物利用度高、批次間溶出差異小、表面活性劑用量少，而且在制備過程也無團聚、粘沖現象適合工業化生產。

具體而言，本發明是通過如下技術方案實現的：

一種阿哌沙班藥物組合物，包含乳糖、微晶纖維素、崩解劑、潤滑劑，其中乳糖與微晶纖維素的重量比例為3～6：1，優選乳糖與微晶纖維素的重量比例為4～5：1。

在本發明的一個實施方案中，所述阿哌沙班的粒度d(0.9)≤30μm，優選d(0.9)≤25μm。

在本發明的一個實施方案中，所述的崩解劑選自交聯羧甲纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮中的一種或多種，優選交聯羧甲纖維素鈉。

在本發明的一個實施方案中，所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、滑石粉，優選硬脂酸鎂。

在本發明的一個實施方案中，所述阿哌沙班藥物組合物不含表面活性劑。